研究报告 | TIM-3靶点在研现状

TIM-3靶点介绍

免疫检查点受体蛋白TIM3是I型膜蛋白，也称为甲型肝炎病毒细胞受体2（HAVCR2），是抗肿瘤免疫的负调节因子。TIM3是TIM家族的成员，TIM家族由TIM1-TIM8八个成员组成，其中TIM1、TIM3和TIM4在人类中发现。TIM3是一种Ⅰ型膜糖蛋白，表达于终末分化的CD4+T细胞亚群（如Th1细胞、Th17细胞、Tregs）和CD8+T细胞亚群1型CD8+T细胞(Tc1)，但不表达于Th2细胞。它也在B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞和单核细胞上表达。

• 人类中三个亚型在免疫力方面有不同的作用

TIM-1是哮喘和变态反应的重要易感基因，它优先在T-helper 2（Th2）细胞上表达，并起着有效刺激T细胞活化的共刺激分子的作用。

TIM-3优先在Th1和Tc1细胞上表达，并产生抑制信号，导致Th1和Tc1细胞凋亡；TIM-3也表达在某些树突状细胞上，可以介导凋亡细胞的吞噬作用和抗原的交叉呈递。

TIM-4仅在抗原呈递细胞上表达，在此介导凋亡细胞的吞噬作用并在维持耐受性中起重要作用。

• TIM-3的结构

TIM-3由胞外区、跨膜区和胞内区三部分构成。其中胞外区由具有FG-CC’环和N-连接聚糖的N-末端细胞外免疫球蛋白可变区（IgV结构域）、含有O-连接糖基化位点的粘蛋白结构域和含有N-连接聚糖的柄结构域组成，跨膜区由跨膜区组成，胞内区由带有五个酪氨酸残基的胞质尾组成。IgV结构域包含其配体的结合位点。磷脂酰丝氨酸(Ptdser)、癌胚抗原相关细胞粘附分子(CEACAM1)和高迁移率族蛋白1 (HMGB1)结合到FG-CC’环，而Gal9结合到N-连接的聚糖。

TIM-3靶点作用机制

TIM-3作为一种免疫检查点蛋白，和其他免疫检查点如PD-1和LAG3一起调节CD8+ T细胞的衰竭。TIM3也是一种CD4+Th1特异细胞表面蛋白，可以调节巨噬细胞活化并增强小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的严重程度。

TIM3具有四个配体，包括半乳凝素9（Gal-9），癌胚抗原细胞粘附分子1（CEACAM-1），高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和磷脂酰丝氨酸（PtdSer）。Gal-9是主要配体，这四种配体均与TIM-3的IgV结构域相互作用：

• TIM3与其主要配体Gal9的结合导致辅助性T细胞(Th1/Th17)因凋亡而死亡。

• 在肿瘤微环境(TME)中，肿瘤相关树突状细胞表达的TIM3与凋亡肿瘤细胞释放的高迁移率族蛋白1 (HMGB1)分子结合。这种相互作用阻断了核酸向树突状细胞内体的转运，从而抑制了通常由树突状细胞介导的对肿瘤衍生核酸的先天免疫反应。

• 成熟自然杀伤细胞TIM3的上调通常诱导细胞因子IL-12、IL-15和/或IL-18的释放，并增加肿瘤细胞的细胞毒性。

• 在CD8+T细胞中，TIM3与其他抑制性免疫检查点分子如PD-1、CD160的表达；2B4、LAG3等被认为与T细胞分化和活化有关，与IFN-γ和TNF-α水平的增加有关。并且阻断TIM3途径可能会抑制Treg激活。

资料来源：TIM3 comes of age as an inhibitory receptor，2020

资料来源: Das M, et al. Immunol Rev. 2017

TIM3对其所有配体的亲和力及所有功能尚未完全研究清楚。

TIM-3靶点临床在研项目概况

TIM-3是目前研究最多的免疫治疗的靶点之一，但目前国内外尚无已上市药物，诺华、GSK处于3期临床阶段,罗氏、百济神州处于临床II期，国内的恒瑞、智康弘义则处于1期临床试验阶段，复宏汉霖、凡恩世、昭衍生物、智仁美博、丽珠单抗等则处于临床前阶段。

数据来源: 药渡数据库

• 诺华，Sabatolimab（MBG453），快速审查

2021年5月25日，MDS适应症获得FDA授予快速审查。

是一款潜在的“first-in-class”单克隆抗体，靶向TIM-3受体。这种受体多在免疫细胞和髓系白血病细胞表面表达，其水平与急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）的严重程度相关。这款疗法可以创新性地同时靶向髓系白血病细胞和免疫细胞，不但可以杀伤癌细胞，而且可能增强免疫细胞的活力。

2020年12月底，诺华在ASH大会上公布Sabatolimab联合去甲基化药物HMAs治疗急性髓系白血病(AML)和高危骨髓增生异常综合征(HR-MDS)的临床1b结果：

研究方法：这是一项针对AML或HR-MDS患者的Ib期、开放、多中心、剂量递增的Sabatolimab +HMA(地西他滨[Dec]或阿扎胞苷[AZA])的研究(NCT03066648)。受试者为初诊(ND)或复发/难治(R/R)的成人急性髓系白血病或IPSS-R高危或极高危MDS，或慢性粒单核细胞白血病CMML。患者未曾接受HMA治疗，且不适合强化化疗。Sabatolimab的递增剂量队列为：240或400 mg q2w (d8，d22)或800 mg q4w(D8)联合Dec(20 mg/m2，iv d1-5)或aza(75 mg/m2，iv/sc，d1-7)，每28天为一个周期。主要目标包括安全性/耐受性；次要目标包括初步疗效和药代动力学。截止到2020年6月25日，48例ND AML患者、39例HR-MDS患者和12例CMML患者接受Sabatolimab+HMA治疗。

研究结果：34例可评价的ND AML患者中，总有效率(ORR)为41.2%，其中CR8例，CR3例，PR3例；35例可评价的HR-MDS患者中，ORR为62.9%，其中CR 8例；高危MDS患者(ORR 50%[11/22])和极高风险MDS患者(ORR84.6%[11/13])均有令人鼓舞的应答率；12例慢性粒单核细胞白血病患者中，11例可评价病例ORR为63.6%，其中CR 2例，mCR 3例，PR 1例，SD伴HI 1例。

• GSK，Cobolimab（TSR-022）

TSR-022是首个公布试验数据的抗TIM3药物，这是一种由Tesaro公司开发的人源化的抗TIM3 IgG4抗体。使用TSR-022进行单药治疗，使31例患者达到了疾病稳定（SD），1例平滑肌肉瘤患者出现部分反应（PR），并且未观察到剂量限制毒性。

TSR-022单药的有效性为后续与PD-1抗体的联合治疗打开了希望之门。在202例PD-1/PD-L1抗体难治的非小细胞肺癌患者中，与固定剂量的TSR-042（一种PD-1抗体）联合使用的情况下，随着TSR-022的剂量增加其显示出的临床活性也在增加（体现在SD或PR患者的比例上）。最重要的是，这种组合疗法的耐受性也较好，未观察到剂量限制毒性。

• 礼来， LY3321367，临床Ia/b, 联合pd-l1抗体

研究目的：TIM-3能够减弱机体抗肿瘤免疫力，并介导对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药。研究者在晚期实体瘤患者中评估LY3321367 TIM3抗体单药及与PD-L1抗体LY300054联合用药的临床结果。

患者和方法：开放性，多中心，Ia / b期研究旨在确定有无LY300054 PD-L1抗体联用的LY3321367 TIM3抗体的安全性/耐受性和推荐II期剂量（RP2D）。次要目标包括药物动力学/药效学（PK / PD），免疫原性和功效。探索性分析评估生物标志物。

研究结果：在单药治疗（N = 30）或联合治疗（N = 28）剂量递增中未观察到剂量限制毒性。LY3321367 TIM3抗体与治疗相关的不良事件（{大于或等于} 2位患者）包括瘙痒，皮疹，疲劳，厌食和与输液相关的反应。LY3321367 TIM3抗体浓度的剂量比例增加不受LY300054或抗药物抗体的影响(在50-70%的患者中观察到)。在组合扩展队列中（N=91），ORR和DCR分别为4％和42％；在配对活检中，约半数患者的CD8浸润增加。LY3321367的安全性良好，PK / PD良好，但仅有适度的抗肿瘤活性。TIM-3抑制剂需要进一步研究。

• 信达，IBI104，单抗，临床前

信达开发的差异化IBI104（抗TIM-3单抗）可有效引起TIM-3内吞，从而关闭整个TIM-3介导的信号传导，与抗PD1抗体联用时显示出有效的抗肿瘤功效）

资料来源：Kuang Z, et al. Antib Ther. 2020

总结

TIM-3靶点临床在研管线竞争程度中等，国内外头部制药企业都有布局，临床III期两个（诺华、GSK各有一个）、临床II期4个（罗氏、百济神州、BMS等）、临床I期4个（礼来、恒瑞等），主要适应症急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）、非小细胞肺癌等实体瘤；

依据目前已报到的临床数据，TIM3抗体在临床前及临床阶段都显示出单药数据及其一般，即使和PD-1抗体联用，效果也低于大家的预期，诺华和GSK的临床III期试验结果比较关键，会直接影响后续布局企业投入的积极性。