奇静脉水平膈神经阻滞对电视辅助胸腔镜术后同侧肩痛的影响：一项随机对照试验

摘要

背景：ISP是肺部手术后的常见问题。研究者假设在手术同侧奇静脉水平的PNB能有效降低ISP的发生率，其主要目的是评估PNB对VATS术后ISP的影响。方法：这项前瞻性、随机、患者设盲、单中心研究已在大学医院医学信息网络注册(UMIN000030464)。入组的患者均被安排在全身麻醉和硬膜外镇痛下进行VATS。将患者随机分配，在关胸前用 10 mL 0.375% 罗哌卡因（PNB组）或等剂量0.9% 生理盐水（对照组）在奇静脉水平浸润同侧膈神经。术后2、4、8、16、24小时静息状态下用数字评分量表(NRS，0~10)评估ISP。ISP的发生率定义为在手术后 24 小时内报告至少一次NRS评分≥1的患者比例。在初步分析中使用χ2检验比较PNB 组和对照组之间ISP患者的比例。调查ISP和术后24小时内切口疼痛的NRS值，以及术后止痛药的使用频率。在ISP评估时使用NRS评估切口疼痛。最后还评估了术后恶心呕吐和肩部运动障碍的发生率。结果：共纳入85例患者，并对其资料进行分析。这些患者被随机分为PNB组(n=42)和对照组(n=43)。两组之间在人口学和手术资料方面没有临床相关的差异。两组ISP发生率无统计学差异(对照组20/43例(46.5%)，PNB组14/42例(33.3%)；P=.215)。PNB组ISP严重程度显著低于对照组(线性混合效应模型，主要治疗效果：P<0.001)。两组间术后切口疼痛差异无统计学意义(P>0.05)。对照组术后止痛药使用频率明显高于PNB组(Wilcoxon秩和检验，P<0.001)。术后恶心呕吐的发生在两组间无显著差异。肩关节活动范围无明显变化。结论：奇静脉水平PNB对VATS术后ISP的发生率无明显影响。 

方法：

研究设计与患者入选

这项研究得到了长野红十字会医院生物伦理委员会的批准(批准编号：长野第131号)。这项前瞻性、随机、患者设盲、单中心试验在患者登记之前已经在大学医院医学信息网完成注册(识别号：UMIN000030464；主要研究人员：KuroiwaKaori Kimura；登记日期：2017年12月19日)。本次试验于2017年12月至2018年12月在日本长野红十字会医院完成。所有的程序都是按照赫尔辛基宣言进行的，试验是根据CONSORT声明进行报告的。首席调查员和合作调查员对患者进行筛选，以确定是否有资格参与这项研究。研究人员向有资格参加研究的患者解释了研究的基本原理。所有入选患者均获得书面知情同意。纳入标准如下：计划接受VATS的患者，年龄>18岁，ASA分级在III以下，且计划使用硬膜外麻醉。排除标准如下：对侧膈神经麻痹、罗哌卡因过敏、术前ISP病史、慢性疼痛、硬膜外麻醉禁忌症和/或痴呆。干预的区组随机化由首席调查员(K)实施。计算机生成的随机数序列被保存在3名麻醉师办公室的共享办公室，以确保除了3名调查人员外，所有人都无法接触到它。患者按1：1的分配比例随机分配到干预组(PNB)或对照组。在到达手术室之前，麻醉师被告知了病人的分组。手术者无法通过药房实现集中配药产生盲法，因此求助于相关麻醉师配药。虽然这导致手术麻醉团队破盲，但这些成员都没有参与数据收集。上述3位麻醉师轮流采集数据，此目的是让麻醉负责人和评估员各不相同。

麻醉技术与镇痛

术前所有患者均完成常规肺功能检查。手术前一天，理疗师对他们的肩关节活动范围进行了评估。所有患者无术前预给药。外周静脉留置针在与手术侧相对的前臂中。桡动脉穿刺行有创动脉监测。术中监测包括连续心电图（II和V5导联）、心率 (HR)、有创动脉压、动脉血气分析（ABL 800；RADIOMETER，日本东京）、脉搏血氧饱和度和呼气末二氧化碳浓度监测。在T5~T6或T6~T7间隙，采用正中入路，阻力消失法操作，置入胸段硬膜外导管。全麻诱导采用异丙酚(1.6 mg·kg-1)和瑞芬太尼(0.1 μg·kg−1 ·min−1)，肌肉松弛剂采用罗库溴铵(0.6 mg·kg−1)。插管后，患者被置于侧卧位。确保患者的上臂放在扶手上，固定在一个自然的位置，以避免向肩关节施加压力并使其超过活动范围(ROM)。切皮前经硬膜外导管一次性注入芬太尼(100μg)+0.2%罗哌卡因(8mL)或盐酸吗啡(2mg)+0.2%罗哌卡因(10mL)。吗啡或芬太尼的选择由每位患者的主治麻醉师决定。术中如需要将动脉收缩压和心率维持在基线值的+20%以内，可以给予一剂或多剂0.2%罗哌卡因丸剂(每剂5mL)。全麻维持使用异丙酚和瑞芬太尼。所有的手术都是由同一个手术团队按照标准的手术操作进行的。在手术结束时，将单个胸管放置在顶部或位于中后部的水封上。在外科医生关胸时，启动硬膜外持续镇痛，输注罗哌卡因2mg·mL−1和芬太尼4μg·mL−1或盐酸吗啡40μg·mL−1(基线输注：3mL·h−1加静脉推注3mL，锁定时间30min)。异丙酚和瑞芬太尼在手术结束时停用。缝皮完成后，给予神经肌肉阻滞拮抗(舒更葡萄糖2mg·kg−1)。患者清醒并有规律呼吸时拔管。记录麻醉过程的持续时间、手术过程和侧卧方向。术后镇痛采用PCA输注。疼痛程度采用11分数字评分量表(NRS)进行评估。补救镇痛通过硬膜外导管给予3mL 0.2%罗哌卡因3mL。当患者要求额外镇痛时，静脉注射扑热息痛1g。记录每个患者的PCA摁压次数和对乙酰氨基酚用量。

膈神经阻滞

在肺复张和关胸前行PNB。患者接受0.375%罗哌卡因10mL(PNB组)或0.9%生理盐水(对照组)同侧膈神经浸润。外周浸润部位如图1所示。使用19号静脉注射针(V enula；Top Inc，日本东京)的外套筒作为75毫米长的导管。对于右肺手术，在奇静脉和上腔静脉交界处的膈神经膜周围做一个小切口，插入导管尖端，注射药物(图2)。对于左肺手术，对副半静脉与奇静脉汇合水平以上的膈神经进行了类似的干预。切口很小，以确保药物在拔除导管后不会立即溢出，这些过程由外科医生操作。

 

 

结局

研究者将主要结果即24小时内ISP的发生率定义为“术后24小时内至少报告一次≥1分的患者的比例”。分别在术后2、4、8、16和24小时评估ISP。使用NRS评估休息时肩部疼痛的程度，0分代表没有疼痛，10分代表可以想象到的最严重的疼痛。对主要结果进行事后分析，假设PNB所要达到的目标是镇痛阻滞(≥评分为4分)，以检验假设和结果的稳健性。次要结果是ISP的NRS值和术后24小时内的切口疼痛，以及术后止痛药的使用频率。在术后2、4、8、16和24小时用NRS评估切口疼痛，记录术后恶心或呕吐(PONV)发生情况，分为两种结果(是/否)。最后，胸腔引流管拔除后，由理疗师测量患者肩部活动范围。

统计分析与样本量

研究者使用χ2检验比较了PNB组和对照组中ISP患者的比例。对于主要结果，分配给PNB组和对照组的ISP患者数量被记录为全分析集(FAS)。采用全分析集和χ2检验，对ISP进行事后分析。使用Bonferroni检验手段行多重性分析，显著性水平设置为P=0.025。在次要结果的分析中，采用线性混合效应模型来比较两组在每个时间点(术后2、4、8、16和24小时)的ISP(NRS结果)。研究者对ISP得分进行了对数转换，以符合线性混合模型的计算(包括残差的正态分布)。对于混合模型，将患者(即受试者)指定为随机效应，将时间和组(包括他们的交互作用项)视为固定效应。然后使用类似的方法(线性混合模型)分析了每个时间点的切口疼痛(NRS评分)。对于不同时间点的组间两两比较，显著性标准设置为0.01，以说明Bonferroni方法的多重性。最后采用类似的方法分析切口疼痛评分。用Wilcoxon秩和检验评估两组止痛药用量的差异。使用χ2检验比较不同组间PONV患者的比例。采用Wilcoxon秩和检验比较手术前后肩关节活动度的差异。上述次要结果的检验均采用双侧检验，设定P<0.05具有统计学差异。使用SAS统计软件包Version9.4(SAS Institute，Cary，NC)进行所有统计分析。

样本量估计

本研究的主要目的是比较PNB组和对照组术后24小时内ISP患者的比例。无效假设是ISP患者的比例在组间没有显著差异。先前的研究表明，PNB组和对照组术后24小时ISP患者的比例分别为27%(10/37)和60%(21/35)。因此，研究者根据PNB组(30%)和对照组(60%)ISP患者的预期比例计算样本量。基于以上假设，所需样本量为每组42名患者(双侧，α=0.05，β=0.2，χ2检验)。考虑到15%的脱落率，这样每组至少纳入50名受试者。 

结果：

共筛选了100例患者，纳入85例。患者纳入后被随机分配到PNB组(n=42)或对照组(n=43)(图3)。一名患者术后发生谵妄和肺炎，导致NRS评估只能在手术后8小时进行，但该患者未被排除出组。PNB组有3例计划VATS但中转开胸完成手术，对照组有7例中转开胸，这些患者也未被排除出组。两组患者的人口学资料和手术特征、手术持续时间、侧卧位和麻醉操作具有可比性(表1)。

在24小时内，对照组43例中有20例(46.5%)发生了ISP，而PNB组42例中有14例(33.3%)发生了ISP (差异=13.2%；95%可信区间，−7.5%~33.8%；P=.215)。初步比较统计学上无显著差异。但若假设该阻滞是镇痛(≥评分为4)，而不是麻醉(≥评分为1)，对主要结果的事后分析显示，与对照组相比，PNB组24小时内ISP的发生率显著降低(7/42[16.7%]vs 20/43[46.5%]，差异=29.8；95%可信区间，11.1-48.5；P=0.003)。

使用线性混合模型分析了NRS得分的组间差异。每组ISP的NRS原始数据及其平均值的曲线图如图4A所示。采用线性混合效应模型分析切口疼痛的严重程度。在特殊测试中，每个时间点的组差异的边际平均值显示，在任何时间点，组之间没有显著差异。每组切口疼痛的NRS原始数据及其平均值的曲线图如图4B所示。PNB组术后止痛药的使用频率明显低于对照组(Wilcoxon秩和检验，P=0.002)。PNB组和对照组PONV发生率分别为16.7%和16.3%(P=0.960)。术后肩关节活动范围无明显变化(表2)。

 

 

     

 

讨论：

该研究是迄今第一项在奇静脉水平行PNB治疗后ISP发生情况的研究。这项随机对照试验的结果显示，如果将PNB定义为“麻醉阻滞”，采用0.375%罗哌卡因10mL在奇静脉水平的膈神经周围浸润对VATS术后ISP的发生率无显著影响。然而，若将PNB定义为“镇痛阻滞”时，对相同数据的事后分析显示两组之间存在显著差异。此外，使用线性混合模型对ISP的NRS评分分析表明，PNB显著减轻了ISP的严重程度，并且不影响术后切口疼痛。在这项研究中，没有患者出现肩部肌肉的运动性瘫痪，这是术后活动度不变的证据。PONV患者的比例在两组之间没有差异。

该研究结果与以前的研究结果是一致的，在这些研究中，PNB对抑制ISP的严重程度是有效的。已报道的膈神经阻滞路径包括颈部入路和横隔入路。肩胛上或斜角肌间沟臂丛阻滞是已知的膈神经颈部入路。据报道，颈部入路会导致肩部肌肉的运动阻滞，甚至在某些患者中超声也不能确认膈神经的位置。相比之下，横隔入路则不会引起上肢运动阻滞，并且可以在所有患者中确认膈神经。在该研究中，没有患者出现肩部运动瘫痪，所有患者均可确认膈神经。然而，横膈入路不能充分浸润心包和纵隔来源的膈神经分支，而这也是肺切除术的受累部位。目前正在研究更多的膈神经近端入路。

虽然该研究中所有的病例都能在直视下实施胸内近端膈神经阻滞，但该入路并不能完全缓解ISP，PNB组的ISP发生率(33.3% vs 46.5%)略有降低就证明了这一点。这间接暗示，这个部位的PNB可能不是“麻醉”阻滞，而是“镇痛”阻滞。ISP的原因可能与膈神经的刺激有关，也可能与其他因素(如肩关节或胸后韧带的应力)的多重作用有关。因此，单一方法都不太可能完全解决这个问题。有趣的是，当被定义为“镇痛”阻滞时，PNB显著降低了ISP的发生率(16.7%比46.5%)。这一结果支持了这样的猜想，即奇静脉水平的PNB可能是一种“镇痛”阻滞。这进一步支持了胸部手术后ISP可能是一个“多因素”现象的论断。然而，这一观察结果需要在未来的研究中得到证实。胸外科病人的体位是至关重要的;因此，PNB抑制ISP严重程度的能力将对患者有相当大的好处。非甾体抗炎镇痛药和对乙酰氨基酚对ISP也有效。在该研究中，大多数PNB组患者术后对乙酰氨基酚使用较少。术后定期给药对乙酰氨基酚与PNB联合使用可帮助患者避免ISP。有报道称，胸硬膜外导管局麻药对ISP无抑制作用。在本研究中使用了阿片类药物进行硬膜外麻醉，两组均有部分患者因阿片类药物的应用而发生了PONV。

该研究有一些值得考虑的局限性。首先，该研究没有评估膈肌麻痹。尽管膈肌麻痹的标记物(如超声和x线)是可用的，但它们不能在手术后立即被准确评估。其次，术后没有进行肺功能检查，在该研究中也没有发生呼吸或其他主要并发症。然而，在对照组中有1例患者术后出现肺炎。第三，双盲设计不能按计划进行。破盲可能会导致术后ISP评估的偏差，并可能导致外科医生在给药时的谨慎程度不同，该研究部分克服了这一缺陷，通过确保数据评估人员对评审员对分组保持设盲。第四，对照组包括大量气胸患者，好在操作者未对这些患者行胸膜固定术，（胸膜固定术被认为是ISP发生的诱因）。第五，只评估了处于静止状态的ISP，先前的研究大多数都认为ISP与运动无关。此外，有效的疼痛治疗能降低ISP的严重程度，无论是在休息时还是咳嗽时。因此，该研究假设仅进行休息评估即可。最后，这项研究未能检测两组间罕见事件(如副作用或并发症)的差异。需要更大规模的研究来明确神经损伤等罕见并发症的风险。PNB入路需要一部分外周膜作为储层; 在某些患者中，这种膜可能是非实质性的。同时也有必要避免神经内注射。PNB还可能导致上腔静脉梗阻的风险增加，而这条静脉的损伤可能是致命的。

尽管有这些局限性，该研究还是有几个优点。首先，这是第一次研究PNB缓解ISP新方法的同类研究。该阻滞位置是胸外科医生熟悉的区域，从而提高了阻滞的可行性。其次，在接受上叶切除术的患者中，膈神经比膈肌更容易接近，这使得该研究选择的入路(在奇静脉水平的近端)比更远端的膈肌入路更容易。总之，外科医生在关胸前在奇静脉水平的膈神经周围浸润0.375%罗哌卡因是一种简单的止痛技术，可以抑制术后ISP的严重程度。除了调查这一新方法的麻醉和镇痛潜力外，还需要进一步的研究来证实此项研究的发现。