GSK：硬杠K药，dostarlimab获FDA批准

8月17日，跨国制药巨头葛兰素史克（GSK）宣布旗下PD-1单抗Jemperli（dostarlimab）获FDA批准末线治疗复发错配修复缺陷（dMMR）晚期实体瘤成人患者。

首个获批治疗dMMR实体瘤（不区分癌种）的是默沙东K药（pembrolizumab,商品名KEYTRUDA），于2017年获FDA批准治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者（包括儿童）。当前已有19个适应症获批，2020年全球销量为143.8亿美元，2021年上半年销量增长23%，达到80.76亿美元。

在正常细胞中，错配修复（MMR）是一个通过酶纠正DNA复制过程中引入错误的过程，错配修复缺陷(dMMR)导致突变增加。在人类中,MMR基因中的胚系突变,最常见的是MSH2,MLH1,MSH6和PMS2,已被确定为Lynch综合征的遗传因素。微卫星不稳定性(MSI-H)是其标志性表型，其特征在于整个基因组中的串联核苷酸重复长度改变。

据统计，美国实体肿瘤中dMMR发生率约为14%。不同类型肿瘤dMMR发生率：结直肠癌13% (n=1066)；子宫内膜癌22% (n=543)；胃癌22% (n=295)；肝细胞癌16% (n=37)；壶腹癌10% (n=144)；甲状腺癌63% (n=30)；皮肤癌11% (n=5)；卵巢癌10% (n=1234)；子宫颈癌8% (n=344)；食管腺癌7% (n=76)；软组织肉瘤7% (n=40)；头颈部鳞癌3% (n=153)；肾细胞癌2% (n=152)；尤文氏肉瘤2% (n=55)；肺癌2% (n=55)；前列腺癌1% (n=79)；乳腺癌1% (n=100)；膀胱癌1% (n=84)。

Dostarlimab在临床试验GARNET（纳入dMMR子宫内膜癌及dMMR实体瘤（非子宫内膜癌）患者，n=209）中表现优异，ORR（客观缓解率）为41.6%（95%CI；34.9-48.6），完全缓解率为9.1%，部分缓解率为32.5%。中位DoR（缓解持续时间）为34.7个月（范围2.6-35.8+），95.4%患者缓解时间达到或超过6个月。在dMMR实体瘤非子宫内膜癌队列（n=106）中， ORR为38.7%（95%CI；29.4-48.6)。

这一数据与K药相当，尤其是缓解时间达到或超过6个月患者比例优于K药的78%。

dostarlimab首次获批时间为2021年4月，FDA加速批准其上市，治疗接受含铂化疗后疾病进展，且携带错配修复缺陷（dMMR）DNA修复异常的复发或晚期子宫内膜癌患者。本次获批末线治疗复发错配修复缺陷（dMMR）晚期实体瘤可谓来势汹汹。

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