这项前瞻性、干预性的临床试验是在印度南部Tirunelveli的Dr.Agarwal眼科医院角膜科进行的。
近日，睿盟希被投公司EyeYon Medical的创新产品——具有眼表药物缓释功能的隐形眼镜Therapeutic Hyper-CL™的Poster 介绍，获得了美国白内障与屈光协会（ASCRS）角膜组Poster第一名。
这项前瞻性、干预性的临床试验是在印度南部Tirunelveli的Dr.Agarwal眼科医院角膜科进行的，研究显示了使用EyeYon Medical的Hyper-CL™治疗性隐形眼镜治疗15个细菌性角膜炎病例的结果：
——为了使大家更清楚的了解给药隐形眼镜的发展现状，小编分享一篇美国视光协会隐形眼镜和角膜分会主席Melissa Barnett博士的文章：《给药隐形眼镜的崛起》。
几十年前，使用隐形眼镜作为眼部给药平台的想法被首次提出。随着隐形眼镜的发展，曾经设想过的给药隐形眼镜现在正在成为现实。本文讨论了隐形眼镜的改进是如何为新一轮药物释放平台铺平道路。
背景介绍
我们清楚地知道，视力障碍和眼部疾病在全球范围内非常普遍，根据美国国家眼科研究所的数据，在2010年至2050年期间，受最常见的眼疾影响的人数将增加一倍。【1】这些疾病包括糖尿病视网膜病变、青光眼、年龄相关性黄斑变性和白内障。眼部疾病的现代治疗方式包括从传统的液体滴眼液和眼部药物到玻璃体侵入性注射和外科手术，再到切除受损部位和植入器械。【2-4】
滴眼液历来是向眼睛给药的标准方法。不幸的是，滴眼液的一个主要缺点是生物利用率低，不到5%。【5】一项具有里程碑意义的综述表明，眼药水与脉冲式给药有关，其组织浓度范围很广。【6】这种变化是不可取的，特别是用作用持续时间较短的分子长期治疗青光眼的情况下。长期使用的滴眼液与慢性疾病患者使用的任何药物具有相同的风险，需要治疗的依从性。
在滴眼液的使用方面，患者对治疗的依从性受到各种问题的影响，包括药物成本、可获得性、可用性、治疗方案、便利性、医源性不适或刺激、滴管头污染和副作用等。【7】对推荐药物的原因缺乏沟通或理解是不依从的罪魁祸首。【8】同样重要的是正确滴入滴眼液，但只有一小部分患者能正确完成。【9-11】全身性疾病，如晚期类风湿性关节炎、手脚不灵便、震颤、握力下降、手指缺失或畸形以及瞄准不良，都可能使眼药水滴入困难导致产品浪费。
眼药水往往体积过大，因为一个剂量通常是20µL到50µL，大于大约7µL的角膜前间隙。【12】通常情况下，大约只有1%～5%的药物被眼睛吸收。【13】眼部给药平台旨在克服滴眼液的局限性，包括延长停留时间、减少脉冲式给药、控制给药和增强眼后段的局部给药。
巩膜镜作为药物释放装置的应用已被说明，其优点是有一个大的液体储存器。巩膜镜提供了一个受保护的环境，角膜表面持续浸润在无防腐剂的液体中。这些镜片本质上是稳定的，可以使药物持久渗透眼球。
各种出版物都报道了使用巩膜镜作为眼部给药平台的情况。具体来说，在镜片碗中使用不含防腐剂的眼表强化抗生素浸润角膜进行治疗。【15】 连续佩戴的巩膜镜中的不含防腐剂的抗生素有助于治疗持续性角膜上皮缺损。【16】抗VEGF药物已用于巩膜镜，以治疗角膜新生血管。【17,18】此外，巩膜镜载体上的干细胞已被用于管理动物模型的化学烧伤。【19】
设计方法
有许多不同的方法可用于开发治疗性隐形眼镜，每一种方法都有各自的优势和劣势。
1、浸泡法
这种简单的、具有成本效益的方法是将隐形眼镜浸泡在药物溶液中进行吸收，然后在镜片前及镜片后的泪膜中释放药物。【20】影响药物储存能力的因素有几个，包括含水量、镜片厚度、药物的分子量、浸泡时间和浸泡溶液中药物的浓度。
在这个领域已经进行了大量的研究。一项研究探讨了使用浸泡法对马来酸噻吗洛尔和酒石酸溴莫尼定的吸收和释放，发现这种给药平台可能是控制青光眼患者眼压（IOP）的可行方法。【21】研究人员发现，连续两周每天佩戴30分钟可以降低IOP。这种治疗方法相当于滴眼液的剂量减少了10倍。
这种方法也有其局限性，必须加以考虑。研究表明，高分子量的药物或聚合物（如透明质酸）不能穿透隐形眼镜的水通道。因此，这种方法尚未被证明对干眼症的治疗有效。【20】另一个挑战是隐形眼镜对大多数眼科药物如马来酸噻吗洛尔、盐酸奥洛他定和酒石酸溴莫尼定的亲和力低。镜片很难保留这些药物，迅速释放后急剧下降。
2、分子印记
这种技术使用水凝胶隐形眼镜，将药物与功能性单体结合，使药物分子重新排列并相互作用。聚合后，药物从接触镜中被移除，形成具有高药物亲和力的大分子记忆位点，增加了载药能力。【20】药物释放模式可根据单体成分进行定制。虽然这种方法很有前景，但其长时间佩戴受到限制。
3、载有胶体纳米颗粒的镜片
这种方法创造了装载纳米粒子的隐形眼镜，可以在较长的时间内以可控的速度释放药物。使用各种胶体纳米颗粒，研究人员已经开发出了治疗性隐形眼镜，不仅能长时间给药，还具有舒适性。【20】例如，各种努力都集中在聚合物纳米颗粒上。一个研究小组在研究青光眼的治疗方法时，在隐形眼镜中加入了含有噻吗洛尔的丙氧基化甘油三酰基酯纳米颗粒。体外释放曲线显示，药物存在一个月。【22】此外，动物研究显示IOP降低。【23】 然而，也观察到离子和透氧性的降低以及储能模量的增加。
环糊精已被用于实现疏水性药剂的持续释放。一项动物研究的数据表明，药物停留时间延长。研究人员还观察到，与传统的水凝胶镜片和滴眼液相比，泪液和玻璃体中的药物浓度更高。【24】
脂质体具有生物相容性和生物可降解性，具有多种给药应用，为了更好地了解其在治疗性隐形眼镜方面的潜力，已经进行了广泛的研究。在一项研究中，研究人员将载有利多卡因的dimyristoyl phosphatidylcholine脂质体包裹在隐形眼镜中，发现利多卡因的释放时间约为8天。【20】其他数据发现，有两层脂质体的水凝胶镜片的药物释放时间长达30小时。相对而言，10层脂质体显示药物释放时间多达120小时。【25】值得注意的是，虽然这些结果有潜力，但多层脂质体降低了隐形眼镜的氧气和二氧化碳的渗透性。
另一个有前途的研究途径涉及微乳剂和胶束，由于它们的热力学稳定性、高载药量、润湿性增加和容易定制药物释放模式的能力，而具有潜力。【20】
4、维生素E的使用
为了解决与药物释放隐形眼镜有关的一些局限性，维生素E的作用正在研究之中。除了具有生物相容性外，维生素E是疏水性的，表现出低水溶性。因此，它已被用来减缓药物的释放速度。【26】
一项研究表明，通过增加维生素E的负荷，可以明显延长噻吗洛尔的释放时间，但是，这也对氧气和离子的渗透性提出了挑战。【20】另一个研究小组研制了维生素E含量为30%的地塞米松隐形眼镜，它将药物的释放时间延长了9天。【27】
虽然添加维生素E有希望成为减缓几种亲水性药物释放的手段，但它也有自己的局限性，必须加以考虑。其中包括离子和氧渗透性的降低，以及由于其疏水特性而增加的储存模块和蛋白质的吸附。【20】
新的和未来的发展
随着研究的不断深入和对潜在临床应用的日益了解，隐形眼镜给药平台的进展仍在继续。最近，第一个药物释放隐形眼镜在日本和加拿大获得批准。该产品名为Acuvue Theravision with Ketotifen，是一种日抛型镜片，适用于因过敏性结膜炎而出现眼睛发痒的患者。【28】FDA正在对该镜片进行试验。
两项评估抗组胺释放隐形眼镜（含0.019毫克酮替芬的etafilcon A）的III期试验结果表明，与佩戴非药用镜片的患者相比，佩戴该镜片的患者在接触过敏原后的平均瘙痒评分较低。【29】在临床试验中，预防瘙痒可长达12小时。【30】这种新型给药隐形眼镜的批准是一项重大进展，突出了矫正视力的同时为隐形眼镜佩戴者提供治疗干预的潜力。
给药隐形眼镜另一个有希望的发展是SIGHT（Sustained Innovative Glaucoma and Ocular Hypertension Treatment）临床项目，该项目旨在治疗轻度至中度青光眼和高眼压。IIa期SIGHT-1试验评估了LLT-BMT1，一种用于治疗青光眼的药物释放镜片，使用FDA批准的药物比马前列素。【31】这种工艺可以在镜片表面进行药物涂层，以控制药物的扩散释放动力学。五名患者接受了治疗，每只眼睛连续佩戴LLT-BMT1镜片七天。研究参与者之前没有佩戴过隐形眼镜，平均年龄为77.4岁。
该研究显示了较强的安全信号，耐受性为100%，没有明显的不良事件。研究人员还发现，研究参与者充血的发生率低于使用比马前列素滴眼液的观察结果--这是一种治疗这种疾病的标准方法。【31】SIGHT-1的数据还表明，单次给药具有疗效，因此启动了SIGHT-2，这是一项更大型的IIb期研究。也有计划进行第III期研究，以进一步探索这种治疗方法的潜力。
研究人员还在探索拉坦前列腺素释放隐形眼镜作为降低青光眼患者IOP的一种手段。临床前数据显示，通过隐形眼镜持续释放拉坦前列素与每天使用拉坦前列素眼药水一样有效。【32】研究人员报告说，拉坦前列腺素滴眼液在第三天使IOP下降5.4±1.0mmHg，在第五天IOP下降峰值为6.6±1.3mmHg。相比之下，释放低剂量拉坦前列腺素的隐形眼镜在第三天、第五天和第八天分别降低了IOP6.3±1.0mm Hg、6.7±0.3mm Hg和6.7±0.3mm Hg。高剂量镜片使IOP降低了10.5±1.4mm Hg（第三天）、11.1±4.0mm Hg（第五天）和10.0±2.5mm Hg（第八天）。【32】为了更好地了解该平台的安全性、有效性和理想剂量，有必要进行进一步研究。
接受如白内障或LASIK眼部手术的患者，必须严格遵守术后指南，以避免并发症。这通常包括使用眼药水，然而，正如之前所讨论的，这些眼药水并不总是正确使用或以所需的频率使用。目前，可以在一段时间内均匀释放抗炎、抗生素和减轻疼痛药物的隐形眼镜正在研究中，以改善这些患者以及角膜损伤患者的术后护理。【33】
药物释放隐形眼镜可以产生重大影响的另一个领域是治疗眼部炎症--失明的主要原因。目前，治疗的标准是眼表滴眼液，如地塞米松滴眼液。然而，副作用以及需要频繁地给药会使坚持治疗具有挑战。
为了找到一个更好的给药平台，研究人员开发了一种地塞米松释放隐形眼镜。动物模型已经证明这是一种安全和有效的治疗眼前部炎症的方法。【34】研究人员报告说，这种镜片对缝合诱导的角膜新生血管和炎症有七天的抑制作用，对脂多糖诱导的前葡萄膜炎有五天的抑制作用。虽然还需要更多的研究，但事实证明，地塞米松释放镜片可以成为治疗眼部炎症的有效方法，也是一种有前途的给药平台。
临床应用
就诊所内的应用而言，对于干眼症、季节性眼部过敏、青光眼或眼部感染等患者，有多种管理策略。一般来说，启动以下方案并根据您的调查结果逐案处理通常是安全的。在进行眼部检查之前，提供一份关于眼部症状的调查问卷，以便更好地了解评估过程。在确定患者的病情后，提供各种管理方案，包括给药隐形眼镜，并审查每种方案的风险和益处。
如果医生和患者都选择了给药隐形眼镜的方案，而患者不是现有佩戴者，那么要进行镜片应用和摘除的培训，审查镜片的佩戴时间表，并向患者提供书面说明。软性给药隐形眼镜通常可以在当天配发，巩膜给药隐形眼镜可能需要几天的时间来生产。
在开始这种形式的治疗后，安排一次随访，以审查给药隐形眼镜的治疗效果、隐形眼镜的处理和病人的依从性。
给药隐形眼镜有望成为各种眼部疾病和其他疾病的可行的替代治疗选择。随着技术的不断进步，医生和他们的患者将能够亲身体验到这些平台对整体健康和生活质量的影响。
作者介绍：
Melissa Barnett博士是加州大学戴维斯分校眼科中心的首席视光师。她是美国视光协会隐形眼镜和角膜分会的主席，美国视光协会的研究员，美国医学视光认证委员会的外交官，英国隐形眼镜协会的研究员和全球大使，以及透气隐形眼镜研究所和国际隐形眼镜专家协会的董事会成员。
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