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从基因治疗临床研究，聚焦AAV的靶向性及临床前科研趋势

2021

08/26

生物世界

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英国牛津大学的研究人员发表在 Nature Reviews Drug Discovery 期刊上的一篇分析报告，对AAV基因疗法的临床试验进行了系统分析。

近年来基因治疗领域研究迅速发展，每年启动的临床试验也在逐年增加，揭示疾病研究机制、推动临床发展，临床前的科学研究无疑是最重要的基石，结合这些不同领域临床研究趋势，是否能给我们临床前研究带来新思路和新思考呢？下面和小编一起，挖掘一下这其中的奥秘。

英国牛津大学的研究人员发表在 Nature Reviews Drug Discovery 期刊上的一篇分析报告，对AAV基因疗法的临床试验进行了系统分析。

在作者分析的149项特征性临床试验中（94项已完成，另有51项达到了疗效终点）。每年启动的试验数量从2010年的5项增加到2017年的26项。大多数研究都是以安全性和有效性为终点的临床I/II期研究。

可供分析的94项已完成的试验大部分集中在眼、肝、肌肉和中枢神经系统这4个器官组织中，靶器官为肝脏的静脉注射基因疗法用于治疗代谢和血液病、帕金森病、A型和B型血友病一直是临床试验最多的3个适应证。

图1. AAV基因治疗靶器官及适应症分析

作者对AAV衣壳和启动子使用的演化趋势进行了分析。结果显示，临床中使用最多的仍然是AAV2血清型，AAV2血清型的安全性和有效性证据也是最多的，已完成的试验有40项以上。

自2015年以来，使用AAV8和AAV9衣壳完成中枢神经系统（CNS）递送的药物试验数量持续增加，这反映了基因疗法在中枢神经系统疾病中应用的逐步增长。其它新型衣壳，如AAV-LK03、SPK-100和AAV-HSC15也已获得了进展，但安全性和有效性的证据有限。

图2. AAV临床实验血清型选择趋势

统计显示，临床使用最多的启动子都是泛素启动子（ubiquitous promoter），如CBA、CAG和CMV。在2015年至2019年间，公开启动子的临床试验中，45%都选择了这3种启动子中某一种。然而当我们关注近年来的临床试验，我们可以发现启动子的使用出现了新的趋势，更多的研究者将目光转移到了组织特异性启动子的选择上，有25项以上的临床试验中使用了组织特异性强启动子，如白蛋白和突触素，用以实现基因在特定组织中的表达。同理在肿瘤研究领域，不少研究者也会选择肿瘤特异性启动子，实现肿瘤的靶向性，以减少对健康组织的伤害。

图3. AAV临床实验启动子选择

了解了AAV的临床研究趋势，小编通过clinical trials数据库进行检索，对现阶段在研AAV基因治疗药物按照不同的疾病领域进行了划分筛选，截止2021.08.17，AAV在研项目有258项，其中76项处于完成状态，小编选取了具有代表性的产品按照适应症进行了整理：

AAV在神经退行性疾病的临床研究

AAV载体设计和相关给药技术的进展使得AAV能够在大脑和脊髓中广泛地传递基因，由于中枢神经系统（CNS）中的靶细胞是长寿命的、不分裂的神经元，单次剂量的治疗可以产生持久的、甚至终生的益处，因此 AAV特别适合于神经系统疾病的治疗。

适应症	公司	药物名称	临床分期	载体选择
帕金森	Axovant	AXO-Lenti-PD	2期	慢病毒载体
	MeiraGTx	AAV-GAD	1/2期	AAV-GAD
	Voyager	VY-AADC	2期被叫停数据不全	AAV2-AADC
额颞叶痴呆	Passage Bio	PBFT02	1/2期	AAV1

AAV在眼部疾病的临床研究

2017年，FDA批准了罗氏旗下Spark公司的Luxutrna用于治疗RPE65基因突变导致的先天性黑蒙症，标志着基因治疗在眼遗传性疾病上获得了发展成熟。作用于眼部研究的血清型大多为AAV2，由于眼睛是免疫特权器官，血-眼屏障使得眼睛与免疫系统相对独立。使用病毒类载体不易发生免疫应答或全身性不良事件。

适应症	公司	药物名称	临床分期	载体选择
RPE65突变导致的先天性黑蒙症	Spark	Luxturna	2017年上市	AAV2
	BioMarin	AAV-RPE65	1/2期	AAV
	MeiraGTx	AAV-RPE65	1/2期	AAV5
糖尿病黄斑水肿	4D Molecular	4D-150	1期	AAV
糖尿病黄斑水肿	Adverum	ADVM-022	2期	AAV.7m8
湿性年龄相关性黄斑变性	4D Molecular	4D-150	1期	AAV
	Adverum	ADVM-022	2期	AAV.7m8
	REGENXBIO	RGX-314	2期	AAV8
先天性无脉络膜症	4D Molecular	4D-110	1期	AAV
	Spark	SPK-7001	1/2期	AAV
	Biogen	BIIB111	3期	AAV2
CNGB3/ CNGA3突变导致的色盲	Applied Genetic Technologies	CNGB3 CNGA3	1/2期	AAV2
	BioMarin	AAV-CNGB3AAV-CNGA3	1/2期	AAV
	MeiraGTx	AAV-CNGB3	1/2期	AAV8
X连锁视网膜色素变性	Applied Genetic Technologies	RPGR	2/3期	AAV2
	BioMarin	AAV-RPGR	1/2期	AAV
	Biogen	BIIB112	2/3期未达主要终点	AAV8
	MeiraGTx	AAV-RPGR	1/2期	AAV2
莱伯遗传性视神经病变	GenSight	GS010	EMA审查中	AAV2

AAV在血液疾病的临床研究

Sangamo、Spark、uniQure公司关于血友病的临床进展均比较顺利，已经进入3期。2021年5月17日， NMPA受理了信致医药科技申报的AAV基因治疗B型血友病BBM-H901的临床试验申请。这是继纽福斯之后，国内申报临床的又一款AAV基因治疗。

适应症	公司	药物名称	临床分期	载体选择
镰状细胞贫血病	CRISPR	CTX001	2期	CRISPR/Cas9
β地中海贫血病	CRISPR	CYX001	2期	CRISPR/Cas9
血友病A	Sangamo	SB-525	3期	AAV6
血友病A	Spark	SPK-8011	3期	AAV-Spark200
血友病B	Spark	SPK-9001	3期	AAV-Spark100
血友病B	uniQure	AMT-061	3期	AAV5-FⅨ-Padua

AAV在其它遗传类疾病的临床研究

适应症	公司	药物名称	临床分期	载体选择
脂蛋白酯酶缺乏症	uniQure	Glybera	2014年上市2017年退市	AAV1-LPL
脊髓型及萎缩症	诺华	Zolgensma	2019年上市	AAV
法布里病	4D Molecular	4D-310	1期	AAV
法布里病	Sangamo	ST-920	1/2期	AAV6
X连锁肌小管性肌病	astellas	AT132	clinical	Gene replacement
庞贝病	astellas	AT845	clinical	Gene replacement
庞贝病	Spark	SPK-3006	1/2期	AAV
杜氏肌营养不良症	辉瑞	PF-06939926	3期	AAV9
杜氏肌营养不良症	Solid Biosciences	SGT-001	1/2期	AAV-SLB101
克拉伯病	Passage Bio	PBKR03	1/2期	AAVhu68-GALC
达农病	Rocket Pharma	RP-A501	1/2期	AAV9-LAMP2B
威尔逊病	Vivet	VTX-801	1/2期	rAAV-ATP7B
神经节苷脂贮积症	Passage Bio	PBGM01	1/2期	AAVhu68-GALC
二型粘多糖沉积病	Regenxbio	RGX-121	1/2期	AAV9-IDS
一型粘多糖沉积病	Regenxbio	RGX-111	1/2期	AAV9-IDUA
糖原贮积病1a型	Ultragenyx	DTX 401	1/2期	AAV
鸟氨酸转氨酶缺乏症	Ultragenyx	DTX 301	1/2期	AAV-OTC

血清型的选择及启动子的选择是实验从始至终都要考虑的关键因素，临床研究中需要考虑到由于中和抗体作用导致治疗无效的免疫障碍，因此对于血清型的选择更加困难和复杂，为了提高靶向性，组织特异性启动子的使用也是一个趋势。而作为临床前阶段研究，载体及选择更为后续的临床研究打下坚实基础，那么如何在体内实验中选择AAV的血清型及启动子，如何开展有效体内实验及选择正确的检测方法，欢迎大家参加我们与abcam合作的讲座得到解答。

参考资料：

1. Kuzmin D A , Shutova M V , Johnston N R , et al. The clinical landscape for AAV gene therapies[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2021, 20(3).

2. https://clinicaltrials.gov