CCR8靶点抑制剂 | 下一代肿瘤免疫潜在重磅药

背景介绍

目前,全球CCR8靶点临床管线仅一项，但近两年该靶点项目交易热度提升。

2020年9月，吉利德从Jounce Therapeutics获得JTX -1811项目的独家授权

JTX-1811是一种靶向CCR8的处于临床前的单克隆抗体，通过耗竭肿瘤浸润的Treg细胞，以增强抗肿瘤免疫。

交易金额：吉利德将向Jounce支付8500万美元的预付款，并进行3500万美元的股权投资。此外，Jounce有望未来基于临床、监管和商业里程碑获得高达6.85亿美元的后续付款。

2021年2月，Surface Oncology从Vaccinex 获得SRF114权益

SRF114是一种人IgG1抗CCR8的单抗，选择性消耗免疫抑制性肿瘤T调节细胞（Tregs），同时保留外周Tregs。

协议条款规定，Surface Oncology除支付研究经费外，还应支付技术使用费和许可费，并且Vaccinex将有资格获得开发里程碑付款和版权使用费。

CCR8靶点简介

CCR8是一种肿瘤浸润的Treg中高表达趋化因子受体，在胸腺、脾脏和外周血的Treg细胞中表达量较低，在Th2细胞中表达也较低。CCR8已知受体有四个：CCL1、CCL8、CCL16和CCL18，其中主要受体-趋化因子CCL1，在炎症发生位置会表达上调。

图表.CCR8在TME中CD4+Foxp3+Treg cells上特异性表达

资料来源：DOI: 10.1158/1538-7445.AM2020-4532

CCR8靶点开发的未满足需求：

突破现有IO疗法应答率低的瓶颈

伴随多个靶向PD-1/PD-L1肿瘤免疫调节药物的成功上市，肿瘤免疫治疗取得了革命性的成功。但肿瘤组织中浸润了大量的免疫抑制性细胞，使得不同类型肿瘤患者对PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法的应答率较低。因此，急需开发出特异性靶向和清除肿瘤组织中浸润的调节性T细胞的单抗，以改善肿瘤免疫抑制微环境，提高患者对 PD-1/PD-L1药物的应答率和PFS。

CCR8靶点在TME中的作用机制

研究文献报导，CCL1能够招募FOXp3+CCR8+Treg细胞浸润到肿瘤组织中，行使免疫抑制功能，同时可以诱导FOXp3+Treg细胞表面CCR8表达上调，诱发Ca2+流动，诱导stat3依赖性的Foxp3、CD39、IL-10和颗粒酶B表达上调，进而增强这些肿瘤浸润的Treg细胞的免疫抑制活性。因此，靶向CCR8的药物可以通过耗竭肿瘤浸润的FOXp3+CCR8+Treg细胞，或阻断CCL1/CCR8途径，以增强抗肿瘤免疫。

图表.CCR8靶点在TME中作用机制

资料来源：doi:10.1016/j.coi.2018.03.004

2016年《Immunity》中一篇文献显示CCR8在肿瘤部位特异表达。而CCR4、CTLA4和CD25这些经典的Treg相关靶点的表达并没有显现出明显的差异。2020年《Immunology》中一篇文献显示，系统性地敲除CCR8并没有影响Treg细胞在小鼠肿瘤和脾脏中的数量及比例，也没有影响MC38移植瘤的生长状况。2021年《Cancer Research》上发表的一项研究进一步表明：当CCR8靶向性抗体的Fc区域为强ADCC特点时，MC38移植瘤的生长能够被有效抑制；而当使用Fab区域相同、Fc区域为弱ADCC特点的抗体时，肿瘤的抑制则不明显。因此，靶向CCR8抗体的作用机理不是单纯的功能阻断，而是Fc区域介导的细胞杀伤功能以及一些其他可行的机制。BMS和吉利德的CCR8抗体都是去岩藻糖基化以增强ADCC。

CCR8靶点在研项目一览

图表 CCR8靶点在研项目一览

资料来源：doi.org/10.3390/cancers13081850

部分在研项目信息：

BMS，BMS-986340------全球第一个启动临床试验的靶向CCR8抗体

今年5月份，BMS就CCR8靶向性单克隆抗体BMS-986340启动了一项新的1/2期临床，评估其与O药联用对多种实体瘤的治疗效果。这是全球第一款正式开启临床研究的CCR8靶向性抗体药物。

吉利德，JTX-1811

2020年9月1日，吉利德从Jounce Therapeutics公司获得CCR8靶向性抗体JTX-1811的合作开发权，该项目已经获得了FDA的临床试验许可。

图表. JTX-1811 depletes in vitro target cells expressing

CCR8 levels equivalent to human TITR cells

注：afucosylated (AF) ，unmodified (WT) version of JTX-1811

资料来源：DOI: 10.1158/1538-7445.AM2020-4532

和铂医药，HBM1022

2020年9月，和铂医药展示其针对CCR8靶点开发的单克隆抗体HBM1022的研究，显示该单抗具有良好的抗肿瘤功能并与食蟹猴CCR8存在交叉反应，与CCR8特异性结合清除肿瘤微环境内的Treg细胞，呈现出显著的抗肿瘤效果，及与抗PD-1抗体具有潜在的良好协同作用。此外，HBM1022还能阻断CCR8与其配体CCL1的结合，同时抑制CCL1介导的肿瘤微环境内TIL-Treg的功能。

总结

CCR8是肿瘤部位Treg细胞的特异性靶点，是极具潜力的肿瘤免疫靶点。临床前多项研究展示了CCR8抗体具有较好的抑制肿瘤生长的活性，且与PD-1/L-1联用具有很好的抗肿瘤协同作用。截止目前，CCR8靶点全球在研管线临床阶段仅1项，临床前管线侧重于单抗药物类型的开发，此外通过专利检索得到普米斯生物在开发CCR8单抗和CTLA-4/CCR8双抗。CCR8特异性的作用机制有望使其催生肿瘤免疫治疗的下一代重磅药物，此时布局CCR8项目尤其双抗或多抗项目将会获得差异化竞争的优势地位。