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EGFR/HER-2插入突变——曙光已现，但未来仍远

2021

09/07

介入小崔哥

A-

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笔者结合最新研究进展，对该领域进行简单小结。

前言：EGFR/HER-2插入突变是仅次于19del及21L858R突变的存在，约占整个EGFR突变谱的2-4%，目前已经发现了有近百种不同的插入类型。由于插入突变导致的受体空间结构改变，存在很强的位阻效应，现有药物无法结合，因此，其有效治疗一直是临床的“老大难”问题。近几年，临床上出现了几款针对这一突变的有前景的治疗药物。笔者结合最新研究进展，对该领域进行简单小结

1、分子流行病学

2-4%的EGFR突变患者携带20外显子插入突变，是仅次于19del及21L858R的第三常见突变，该突变较常见于女性、不吸烟及腺癌患者中，但是，与19del及21L858R突变不同的是，该突变未发现有明显的种族差异。基线时，该突变脑转移发生率为23%-39%，与经典突变的比例同样相似。该突变位置同样位于EGFR的酪氨酸激酶域，但突变后的受体与ATP的亲和力并不发生显著改变，而是通过空间位阻效应，导致TKI类药物无法与其结合。

20插入的分子结构

2、一线/二线化疗

含铂双药化疗仍然是这部分患者的标准治疗手段。一项来自国家癌症中心、纳入165例患者的研究数据发现，这部分患者一线接受含铂双药化疗的中位PFS为6.4个月，与野生型患者在数据上相似，治疗前存在脑转移将显著影响患者获益，两者中位PFS分别为3.6个月和6.5个月；二线化疗的中位PFS为4.0个月，与野生型患者同样相似。而另一项基于国人的更大样本含量(n=119)的数据同样显示，培美曲塞或许应当作为化疗的优先选择，因为含有培美曲塞方案和非培美曲塞方案的治疗的中位PFS分别为5.5个月和3.0个月；含有培美曲塞方案的OS同样更长，分别为25.0个月和19.6个月。这一研究数据与另外一项回顾性研究结果基本相同，该研究中，含有培美曲塞治疗方案的中位PFS为6.2个月。就具体突变亚型而言，携带A767_V769dupASV突变的患者，OS相对更好。

两组的PFS

3、EGFR-TKI类药物

一代TKI类药物对20插入几乎没有治疗活性。来自国家癌症中心的数据显示，这部分患者接受一代EGFR-TKI治疗的中位PFS仅为2.0个月，与安慰剂相差无几。但并非所有插入突变的患者对一代EGFR-TKI均无响应，少部分突变类型，如A763_Y7764insFQEA突变，对一代及二代药物敏感。

二代TKI类药物对EGFR受体的阻断更为彻底，因此，二代药物治疗20插入突变的研究相对较多，但数据同样不理想。来自JTO的一项研究纳入了西班牙近700例携带非经典突变且接受阿法替尼同情用药项目的研究，70例携带20插入突变患者接受阿法替尼治疗的ORR为24.3%，展示了轻微的治疗活性；而另一项来自我国学者进行的II期研究旨在探索阿法替尼在HER2突变患者中的疗效(以插入为主，包括少部分点突变)。在研究的第一部分纳入的18例患者中，无任何患者观察到客观影响，DCR为61.1%，中位PFS仅为2.76个月。尽管体外研究数据发现，阿法替尼联合西妥昔单抗对EGFR进行双重阻断可以提高疗效，但缺乏临床数据的支持。实际上，在经典突变领域中，两项前瞻性研究已经证实，该联合治疗策略并不可行。

阿法替尼治疗20插入的疗效

三代TKI类药物加量治疗20插入患者同样有所研究。2020年ASCO年会上，摘要号为9513的研究探索了奥希替尼加量的疗效及安全性。结果发现，21例患者，ORR为25%，中位PFS为9.7个月，中位DOR为5.7个月。虽然中位PFS的数据非常吸引人，但是这项研究的数据解释需要非常小心，因为有两个不合理的地方：首先，中位DOR远远小于中位PFS。通常情况下，由于DOR仅仅纳入评估为CR或者PR的患者，而PFS则在此基础上还还纳入了评估为SD的患者，缓解深度越深，疗效通常越好，因此，应当是DOR大于PFS才对，或者至少两组数据相似，但本研究中，DOR远远小于PFS是非常不合理的，考虑到小样本研究的生存曲线往往呈现阶梯状而不是光滑的生存曲线，这提示中位PFS的估算可能并不稳健；其次，其ORR仅仅为25%左右，就可以产生近10个月的PFS，与常规规律不符。实际上，去年12月于Lung Cancer杂志发表的一项研究则发现，奥希替尼加量治疗这部分患者的ORR和DCR分别只有6.5%和53.2%，中位PFS仅有2.3个月，并未显示任何治疗效果，与前述研究结论截然相反。

三代药物加量的疗效

4、新型靶向治疗

目前，在20外显子插入突变领域，有几款靶向治疗药物已经显示了一定的应用前景。

波奇替尼：今年5月，EJC杂志发表了波奇替尼治疗EGFR/HER-2插入突变患者的同情用药项目数据。这项研究共纳入2019年5月至2020年6月，30例在意大利纳入同情用药计划的携带EGFR及HER2第20外显子插入突变的患者，别有16.6%、36.6%和46.6%的患者一线、二线及三线接受波奇替尼治疗。发生于EGFR和HER2插入突变的比例分别为73.3%和26.7%。28例可评估疗效的患者，ORR为30%( EGFR/HER-2：22.7%/50%)，DCR为81%( EGFR/HER-2：77%/75%)，经过中位9.5个月的随访后，中位PFS为5.6个月，中位OS为9.5个月。但是，波奇替尼的安全性令人担忧。研究中，3度及以上不良反应发生率为66%，皮疹最为常见，发生率达到50%，另外，胃肠道反应、口腔黏膜炎及甲沟炎的发生率同样较常见，分别为31%、7%和3%，因不良反应导致治疗中断及剂量降低的患者占比分别为89%和76%，1例患者出现5度治疗相关肺炎，另有1例患者出现烧灼样皮肤改变，并导致下肢感染，最终出现系统性炎症反应综合症和呼吸衰竭而导致死亡。目前 ZENITH20研究正在评估低剂量波奇替尼的疗效。

波奇替尼治疗EGFR/HER2插入患者的疗效

TAK-788：武田公司的一款重磅产品，其I/II期临床研究数据已经发表于CancerDiscovery杂志。基于I期剂量爬坡数据，后续推荐的给药剂量为160mg，每日一次的口服剂量。ORR为43%，中位响应持续时间为13.9个月，DCR为86%，中位PFS为7.3个月。基线有脑转移和无脑转移的患者，ORR分别为56%和25%，中位响应持续时间分别为13.8个月和5.5个月，中位PFS分别为10.2个月和3.7个月，接受标准剂量治疗的患者，3度及以上不良反应发生率为40%，最常见的为腹泻(21%)，严重不良反应发生率为13%，54%的患者因不良反应需要中断治疗，17%的患者需要剂量降低，16%的患者永久性终止治疗。

TAK-788治疗29插入突变患者的疗效

Amivantamab(JNJ-372)：是一款人源化EGFR-Met双特异性抗体，可通过结合胞外段区域，促进受体-抗体复合物的降解从而发挥治疗作用，为强生公司的一款产品。其I期临床研究数据近期发表于JCO杂志。从目前已经公布的数据来看，Amivantamab(JNJ-372)无论是从疗效还是安全性，都是更具潜力的产品。在这项开放标签、多中心、I期临床研究中，共计258例患者接受II期推荐剂量治疗，即1050mg或1400 mg(体重超过80kg)，前4周每周给药一次，随后每两周给药一次。所有患者既往均接受过铂类药物治疗，22%的患者既往有脑转移病史，ORR为40%。中位响应持续时间为11.1个月，中位PFS为8.3个月，中位OS为22.8个月。

Amivantamab(JNJ-372)的瀑布图

从安全性看，患者治疗相关3度及以上发生率为16%，最常见的包括皮疹4%以及粒细胞下降30%，严重不良反应发生率为30%，13%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量降低，并有4%的患者永久性终止治疗疗效。与EGFR通路有关的AE包括：皮疹86%、甲沟炎45%、口腔黏膜炎21%、腹泻12%；与MET通路被阻断导致的不良反应包括低白蛋白血症27%、外周水肿18%。3度及以上不良反应发生率为35%，最常见的为低钾血症6%，此外，皮疹、肺栓塞、腹泻和粒细胞下降发生率均为4%。

5.其他治疗方式

吡咯替尼：2020年7月，JCO杂志发表了吡咯替尼治疗HRE2突变患者的疗效及安全性的单臂研究数据。在这项开放标签、多中心、单臂II期临床研究中，60例患者入组接受治疗，超过90%的患者为20外显子插入突变，另有少部分为点突变患者，41.7%的患者既往接受过至少2种治疗方案。独立评审委员会评估的ORR为30%，均为PR，DCR为85%，中位反应持续时间为6.9个月，中位PFS为6.9个月，50%的患者出现死亡事件，中位OS为14.4个月。从安全性看，3度和4度不良反应发生率分别为26.7%和1.7%，具体包括：20%的患者出现3度及以上腹泻，1.7%的患者出现3度及以上恶心和ASP升高，1.7%的患者因治疗相关不良反应导致治疗中止，21.7%的患者出现治疗中断，3.3%出现严重不良反应。

吡咯替尼治疗EGFR/HER-2插入突变患者的疗效

吡咯替尼联合阿帕替尼：今年ASCO年会上，摘要号为9035的研究还公布了吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变的患者的疗效，但单纯从数值上看，疗效提高似乎并不明显。这项研究共纳入33例患者，其中插入、缺失及扩增分别入组28例、3例和2例患者，51.5%的患者既往接受过化疗后或TKI治疗，全组患者的ORR和DCR分别为45.5%he93.9%，中位PFS和OS分别为6.8个月和12.9个月。

吡咯替尼联合阿帕替尼的疗效

帕唑帕尼：今年5月，EJC杂志发表了帕唑帕尼治疗携带EGFR/HER-2插入突变患者的疗效及安全性的研究数据。这项研究共纳入30例患者，73%的患者帕唑帕尼的起始治疗剂量为16mg，ORR和DCR分别为30%和80%，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和9.5个月。帕唑帕尼虽然展示了一定的抗肿瘤活性，但是安全性堪忧，3度级以上不良反应发生率达到66%，包括皮疹50%、腹泻17.6%及口腔黏膜炎7%。

帕唑帕尼的瀑布图

DZD9008：今年ASCO年会，摘要号为9008的研究口头汇报了DZD9008治疗EGFR20 插入的疗效及安全性。这项1/2期研究共纳入97例患者，DZD9008的最大耐受剂量为400mg，每日一次，半衰期接近50小时，后续推荐的给药剂量为300mg，口服，每日一次。接受标准剂量治疗的患者，ORR和DCR分别为48.4%和90.3%。

DZD9008治疗EGFR20 插入的疗效及安全性

免疫治疗：目前，免疫治疗在20插入患者中的数据较少。2021年ASCO年会，摘要号为9098的研究探索了真实世界中，携带EGFR第20外显子插入突变的疗效及安全性数据。一线接受免疫单药及免疫联合化疗的患者，分别有11例和16例患者，ORR分别为9.1%和18.8%，中位PFS分别为3.1个月和4.5个月，中位OS分别为11.0个月和11.3个月；而二线接受免疫单药治疗的32例患者，ORR为3.1%，中位PFS和OS分别仅为3.3个月和11.5个月。但是，来自ClinicalLung Cancer杂志的一项研究得到了完全不同的结论。这项研究中，携带EGFR插入和HER2突变的患者分别有6例和14例，接受免疫治疗后的ORR分别为29%和50%，中位PFS分别为3.6个月和4.8个月。