聊聊血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）是外周T细胞淋巴瘤的一种亚型，起源于表达CXCL13、CD10 和PD-1的T滤泡辅助细胞，临床较为罕见，仅占外周T细胞淋巴瘤的15% ~20%，以及非霍奇金淋巴瘤的1％～2％[1]。我国一项多中心淋巴瘤亚型分布的研究显示AITL在所有淋巴瘤的构成比中仅占2.66％[2]。

尽管发病率低，AITL却具有进展快、侵袭性高、死亡率及复发率高等特点，预后较差，AITL患者5年总生存率低于40%，5年无进展生存率大约20% [3-5]。此外，国际T细胞淋巴瘤项目的一项大型研究发现，AITL的5年OS和PFS率分别为44%和32%[7]。目前尚无统一的标准治疗方案及明确的影响预后的因素。

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤男性和女性的比例约为1：1，中位年龄65-70岁，其主要表现包括B症状（盗汗、发热、体重减轻）和淋巴结肿大，诊断时可见肝肿大和脾肿大。此外，20-50%的患者先前可存在皮疹[6]。

EBV感染的B细胞可呈递EBV蛋白,进而刺激相应T细胞恶性转化, 与AITL的发病高度相关3。此外，AITL患者多有免疫功能激活及缺陷并存,溶血性贫血、循环免疫复合物、类风湿因子和抗血管平滑肌抗体的存在,证实AITL与自身免疫异常有关[4]。

 

 

 

诊断

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的初始评估包括体格检查、全血细胞计数、代谢、LDH、HTLV-1 、全身影像学（CT、PET-CT）、骨髓检查、超声心动图（蒽环类治疗前）等，其诊断需要综合临床、组织病理学、免疫组化和分子学评估等结果，此外需要区别皮肤淋巴瘤、感染和自身免疫疾病等[6]。

血液学检查

血液学异常包括多克隆高丙种球蛋白血症、直接combs结果阳性的自身免疫性溶血性贫血、嗜酸性粒细胞等。

组织病理学

AITL的起源为T滤泡辅助细胞，T辅助滤泡细胞调节异常可导致不受控制的B细胞活化并发生AITL。存在B细胞、浆细胞、组织细胞、嗜酸细胞的细胞浸润，此外部分B细胞为EBV+，反映出存在免疫缺陷。

免疫组化和分子学

免疫组化为CD3+、CD4+和CD10+，而CXCL13在肿瘤细胞的表达不一致也是诊断的特征。此外，CD30+可见于20%的AITL患者，与抗CD30治疗相关。AITL的异常染色体核型常涉及3号和5号染色体，而复杂染色体核型是不良预后因素。

AITL初诊或复发时可能同时诊断DLBCL，因此如果怀疑复发，应再次活检。

 

 

 

治疗

一线

目前临床上用于AITL的一线治疗方案仍以CHOP或CHOP样方案为首选，缓解率较高，国内数据为50％～70％［8-9］。尽管缓解率高，但其长期生存仍较差，5年OS率为30％～40％［10-11］。CHOEP可以带来更深缓解，从而提高患者接受移植的机会[6]。

关于AITL患者化疗缓解后是否应当联合造血干细胞移植的说法尚无定论，但多数研究表明化疗联合auto-HSCT可使患者获得更好的疗效，提高患者的OS率和PFS 率。然而auto-HSCT后复发率较高，预后较差，年复发率可达58.0％～72.5％，3年PFS率仅为24.4％～39.5％。故对于复发或难治性AITL，化疗联合allo-HSCT的效果可能会更令人满意［12］。

一项全球多中心、双盲、随机、对照3期研究中，本妥昔单抗+CHP对比CHOP用于外周T细胞淋巴瘤一线治疗，前者的中位PFS(48.2 VS 20.8个月)和OS(均未达到)更优[20]。

苏丽萍教授等[21]一项外周T细胞淋巴瘤研究中，西达本胺单药或联合方案治疗初治AITL的ORR达90%。

一项联合来那度胺和CHOP的II期研究中共纳入80例患者，其中45例患者完成了方案规定的8周期联合治疗，1例患者在评估前死亡，有44例可评估：32例患者获得CMR (41%)，12例为PR (15.4%)，ORR为56.4%，CMR率低于预先设定的55%。中位随访45个月的2年PFS和OS分别为42.1%和59.2%。CR的患者中有15例复发，中位DOR为42.6个月。因此作者认为，对于初治老年AITL，不建议在CHOP的基础上加入来那度胺[13]。

上述研究与LYSA II期研究和REVAIL研究（R-CHOP）一起证实，CHOP基础上加入来那度胺或利妥昔单抗均未明显提高预后（CR率在41-44%，中位PFS在14-16个月，中位OS为28-32个月个月）[14]。

中山大学团队发现,接受环孢素和泼尼松免疫抑制剂联合治疗的AITL 患者,其生存状况不劣于单纯化疗的患者,且不良反应较少，患者耐受性较好[17]。

此外，来那度胺加入CHOEP治疗结内PTCL的CR率为48%，但早期停药率较高[15]。

复发/难治

复发/难治性AITL的治疗，主要包括短期联合方案如ICE和DHAP等，其ORR可达70%，以及HDAC抑制剂（西达本胺、罗米地辛、贝利司他）的持续治疗[6]。

根据《西达本胺治疗外周T 细胞淋巴瘤中国专家共识（2018年版）》，西达本胺可单药或联合Gemox、GDP 、DICE、DA-EPOCH 等方案治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤[22]。

此外，西达本胺联合CHOP、信迪利单抗等方案治疗复发/难治性AITL的多项研究正在进行中。

对于一线治疗失败的AITL，朱军教授等合并分析了两项回顾性研究中普拉曲沙单药治疗29例复发/难治性AITL的疗效和安全性，对于既往中位2线治疗的患者，普拉曲沙单药治疗的ORR高达52%，中位DOR、PFS和OS分别为6.4、5.0和18个月，证实普拉曲沙是AITL二线治疗的有效选择。下图为有关复发/难治性AITL的其他研究 [16]。

免疫检查点抑制剂、口服阿扎胞苷、达沙替尼、PI3K抑制剂等在AITL的治疗中也有一定地位，但相关报道病例数较少。

 

 

 

预后模型

目前常用的预后模型有IPI、mIPI、IPTCLP 等，它们均含有年龄和体力状态，此外IPTCLP含有血小板计数，而mPIT 使用了Ki-67% [6]。

国际T细胞淋巴瘤项目一项282例患者的大型研究发现，年龄≥60岁、ECOG PS≥2、CRP升高、β2微球蛋白升高以及POD24是不良预后测预测因素，并建立了AITL专属的预测模型[7]。

此外，两项大型研究认为TMTV是PFS和OS的影响因素[18，19]。

EBV+对于预后的影响尚有争议[23]。

参考文献

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