综述 | EUR RESPIR REV：代谢组学和微生物组分析作为阻塞性睡眠窒息症的生物标志物：全面综述

2021-09-07 16:51

代谢组学能够提供与OSA相关的生化代谢通路，而微生物组学为基于免疫响应的个体及其环境之间的互作方面指明了方向。

编译：微科盟向阳而生，编辑：微科盟汤貝、江舜尧。

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导读

阻塞性睡眠窒息症（OSA）是一种常见的睡眠障碍，产生了较大的社会和经济负担。因此，对OSA的早期预测和诊断非常重要。代谢组和微生物组的变化可作为OSA的生物标志物。在此，我们综述了与OSA相关的代谢组和微生物组变化的相关文献，并对涉及的代谢产物和微生物进行了鉴定。我们使用下列术语搜索了PUBMED和EMBASE电子数据库：“阻塞性睡眠窒息症”、“OSA”、“睡眠呼吸障碍”、“SDB”、“间歇性缺氧”、“睡眠片段化”、“代谢组”或“微生物组”。总之，我们查阅出273篇文章，其中28篇纳入本研究。结果表明，与脂肪酸、碳水化合物和氨基酸代谢相关的代谢产物水平的变化与OSA的发生有关。在患OSA的人类和啮齿动物中，微生物菌群的多样性和丰度发生了变化，尤其是厚壁菌门和拟杆菌门。代谢和微生物菌群的一些变化在OSA和OSA诱发的心血管并发症的病理生理学中起着不可或缺的作用。代谢组和微生物组生物标志物揭示了OSA的发病机制，有助于早期诊断和治疗。

论文ID

原名：Metabolomics and microbiome profiling as biomarkers in obstructive sleep apnoea: a comprehensive review

译名：代谢组学和微生物组分析作为阻塞性睡眠窒息症的生物标志物：全面综述

期刊：European Respiratory Review

IF：8.839

发表时间：2021.5.11

通讯作者：许华俊

通讯作者单位：上海交通大学附属第六人民医院耳鼻喉头颈外科

综述目录

1 OSA和代谢组生物标志物

1.1 动物模型

1.2 人类研究

1.2.1 尿液

1.2.2 血清和血浆

1.2.3 代谢组学研究总结

2 OSA和微生物组

2.1 动物模型

2.2人类研究

2.2.1 肠道菌群

2.2.2 口腔微生物组

2.2.3 鼻腔微生物组

2.2.4 其他

2.2.5 微生物组研究总结

3 代谢组学结合微生物组

4 局限性和前景

5 结论

主要内容

本文最终收录了28篇原创文章，选择过程的流程图如图1所示。

图1 选择文献的流程图 a) 代谢组学和b) 微生物组。

1 OSA和代谢组生物标志物

1.1 动物模型

间歇性缺氧（IH）在OSA的病理生理学过程中起着关键作用。事实上，大多数对啮齿类动物的研究都将IH作为OSA的模型。Conotte等在小鼠IH模型中采用NMR成像技术进行尿代谢组学分析，他们发现乳酸和反式乌头酸水平增加，以及丙酮酸，柠檬酸，琥珀酸和乙酰乙酸水平的降低，表明IH小鼠的能量代谢通路主要为厌氧代谢。氧化应激是另一个OSA的病理学特征并且已在IH小鼠中得到证实（反映在氧化产物水平的增加，比如尿囊素和三甲胺氧化物（TMAO）。Conotte等认为缺氧诱导的氧化应激可能能够促进OSA代谢的改变。

睡眠片段化（即经常性的短暂清醒），是OSA的另一个特征。Yoon等研究了患睡眠片段化大鼠的海马代谢物谱，目的是理解相关的神经认知性功能障碍机制。海马体中与兴奋性神经递质相关的代谢物（如谷氨酸和天冬氨酸）在慢性睡眠片段化中的含量显著减少，可能是针对频繁觉醒相关的兴奋性毒性的一种保护机制。与大脑功能相关的神经递质，乙酰胆碱前体物质（甲硫氨酸和胆碱），在患慢性睡眠的大鼠中低于正常水平。这些发现可能能够解释为什么睡眠片段化能够影响记忆和学习能力。

1.2 人类研究

对血清/血浆、尿液、唾液和粪便提取物在人类代谢组学研究中也进行分析。对不同体液的分析对于理解不同的代谢变化有重要作用，正如下文中所总结的。

1.2.1 尿液

Zabek等进行的一项NMR图像研究显示10种尿液代谢物在OSA和COPD患者之间的差异程度比分析2-3种不同的体液成分更容易被分辨，但是这些结果的特异性被质疑。同时，需要对吸烟状态、疾病严重性以及COPD并发症数据在不同OSA研究中进行比较。

Xu等比较了单纯打鼾者，OSA患者和健康个体代谢产物的水平。单纯打鼾者和OSA患者中分别有21和31种代谢物与正常的对照组之间表现出差异。大多数脂肪酸和脂肪酸相关复合物（例如：2,4-二羟基丁酸，3,4-二羟基丁酸，戊酸以及甘油醛），这些物质与IH病患中异常的脂肪分解有关，与对照组相比，这些物质在OSA患者中升高。与对照组相比，ATP产生相关的糖酵解代谢的中间产物和与线粒体功能丧失相关的支链氨基酸（BCAAs）在OSA患者中也表现为升高。BCAAs，比如亮氨酸，异亮氨酸以及缬氨酸是胰岛素抗性的重要生物标志物，这些物质的累积与患T2DM的风险相关。因此，代谢谱在慢性炎症和代谢性疾病的代谢谱有重叠。肠道菌群相关的代谢物，比如TMAO和甘氨鹅脱氧胆酸钠-3-硫酸盐，在OSA患者中表现出显著升高。基于6种代谢产物的表达水平（4-羟基戊烯酸，树胶醛糖，甘氨鹅脱氧胆酸钠-3-硫酸盐，丝氨酸以及黄嘌呤），可将OSA患者与健康人进行区分，这种方法具有75%的敏感性和78%的特异性。

Meta分析显示中度至重度OSA患者发生心血管不良效应的风险增加。中风和冠心病与OSA的严重性具有剂量-响应关系。虽然在OSA和心血管疾病之间的关联机制并未被完全理解，但在患心血管疾病的OSA患者中，会出现神经体液失调、代谢异常、以及各种炎症。OSA和心血管疾病之间具有复杂和很强的关联性，同时一些心血管疾病的生物学标记能够辅助临床诊断和OSA诱导的心血管疾病的预测，特别是通过细胞和啮齿类动物试验。通过靶向代谢物组学鉴别出3种尿液代谢物，分别为长链酰基肉碱（C14:1）、对称性二甲基精氨酸生物胺（SDMA）以及神经鞘磷脂（C18:1），可作为OSA的预测性生物标记。酰基肉碱水平的变化反映出OSA患者脂类代谢以及脂肪酸β氧化的失衡。SDMA水平的波动不仅与一氧化氮代谢有关并且与鞘磷脂中脂蛋白的形成有关，这导致了OSA相关心脏病发生风险的提高。

Xu等报道了儿科OSA患者的57种代谢物与对照组病人具有显著的差异。在这些代谢物中，52种与氨基酸、碳水化合物、微生物菌群、维生素、核酸、脂肪酸、丁醇、胆红素代谢或者鸟氨酸循环有关。儿科的OSA患者相比成年患者表现出更多的与异常碳水化合物和氨基酸代谢相关的代谢物，这可能是由于不同的病理学机制；成人OSA似乎与肥胖相关，然而儿科OSA与淋巴组织和扁桃体肥大相关。这可以解释为什么脂类代谢异常在患OSA的成人中比儿童中更加普遍。

1.2.2 血清和血浆

两项研究采用血液来源的体液去鉴别OSA患者的代谢谱。这些研究中的第一个报道了相对较不严重的OSA患者，较严重的OSA患者中14种代谢产物发生显著变化，包括卟啉类化合物、甘油磷脂类（GPLs）、脂肪酸、类花生酸、氨基酸、以及多肽类物质。卟啉类化合物是保护氧化应激反应的内源性色素。在 GPLs中，溶血磷脂和O-烷基GPLs被认为可影响磷酸化酶A2家族成员，并能够影响炎症因子和血小板凝集。因此，在重度OSA患者中观察到的GPL表达的下降可能通过促进炎症反应和血小板聚集增加了心血管疾病的风险。在重度OSA患者中卟啉化合物和GPL表达的下降表明氧化过程可诱发炎症，这个过程可能是严重OSA的重要致病因素。重症OSA患者体内胡椒酸的增加，反映出肠道菌群进行的赖氨酸的分解代谢作用。虽然该研究并未针对性别或吸烟与否等影响因素进行调整，同时OSA也并未通过PSG进行确认，但此研究通过非靶向代谢物组学方法区分了中度和重症OSA患者。

Lebkuchen等发现OSA患者中与葡萄糖和炎症相关的4种代谢物的表达（脱氧糖；2,6-联苯-1,7-二氢二醇吡啶；9-十六烯酸；花生四烯酸）显著升高，而在此过程中，两种代谢物（5,5’-双邻苯二甲酸酯以及L-谷氨酰胺）表达水平下降。该研究推荐了这些生物学标记可被用于预测OSA患者发生心血管疾病和代谢疾病的风险。表1总结了人类和啮齿类动物OSA的代谢组学研究结果，同时与OSA相关的代谢变化在图 2a中进行总结。

表1 OSA和代谢组学（啮齿动物和人类中的研究）

1.2.3 代谢组学研究总结

氨基酸、碳水化合物、脂肪酸、黄嘌呤以及胆红素代谢的扰动在OSA患者和啮齿类动物模型中被描述。糖酵解的中间代谢物的变化在IH的例子中对应于能量产生的改变。卟啉类化合物以及黄嘌呤相关的代谢产物表明氧化应激在OSA的病理学中发挥作用。与脂类代谢相关的代谢产物可能特别重要，肉毒碱含量的增加在人类OSA研究中得到证实。这些结果表明，需氧和厌氧代谢的中间产物的变化与OSA的缺氧相关。尿囊素，一种黄嘌呤代谢和活性氧（ROS）标志物，通过尿酸酶催化的反应或者简单的氧化还原作用过程而产生。尿囊素仅在ROS表达时在尿液中存在，它反映了OSA患者的氧化应激状态，使得该物质可作为失调反应的生物标志物。膳食中的胆碱在肠道菌群的作用下分解为三甲胺，在肝脏中三甲胺可进一步被含叶黄素的一氧化物酶催化产生TMAO。TMAO是胆固醇和甾酮类物质代谢的调节因子，可作用于巨噬细胞来源的泡沫细胞形成，直接在动脉粥样硬化和心血管疾病中发挥作用。膳食中胆碱和TMAO的动物模型证实了后者在血小板聚集和血栓症中的作用。另外，TMAO可作为一种电子受体，降低了氧化应激的副作用。TMAO具有预测OSA诱发的心血管疾病的潜力，但是OSA患者中TMAO的效应是非特异性的。在患病过程中，TMAO的增加与心血管疾病的高风险有关，比如T2DM。因此，TMAO不适合作为OSA的生物学标志物，但是可被用于预测OSA患者发生心血管疾病的风险。虽然代谢组学可反映某一时刻的病理生理学状态，但是一些局限性也必须被强调。这些结果的可靠性由于小的样本量，横断试验设计，以及缺乏对混杂变量的校正而具有局限性。

2 OSA和微生物组

2.1 动物模型

在哺乳动物中存在一个复杂的微生物群落，这个群落主要受到专性厌氧菌的控制（厚壁菌门和拟杆菌）。厚壁菌门和拟杆菌之间的动态平衡是人类肠道的代表性特征。当动物处于IH状态时（以OSA为特征），肠道蠕动过程中的动脉血氧分压（P_aO2）的平均水平下降。低氧状态下肠道微生物的表达量显著变化，主要表现为普氏菌群和脱硫弧菌的上升以及拟杆菌种群的下降。P_aO2的变化为专性厌氧革兰氏阴性细菌提供了生态学上的优势，破坏了肠道微生物菌群结构。在含氧量恢复6周后，与对照组相比，厚壁菌门的丰度增加，拟杆菌门丰度降低，血液中的脂多糖（LPS）与脱硫孤菌的丰度相关联。因此，6周对于OSA个体菌群紊乱的恢复是不够的。普氏菌属和脱硫孤菌属在维持粘膜状态中发挥重要作用。普氏菌属参与黏蛋白的降解，脱硫孤菌在降解过程防止硫酸盐的干扰。因此，上述两种细菌丰度的增加促进了粘膜通透性的改变，导致血液中LPS水平升高。

在睡眠片段化模型中门水平观察到相似的微生物变化；这些菌群包括瘤胃菌科细菌物种丰度的增加以及乳杆菌科细菌物种丰度的下降。Poroyko等报道了4周的睡眠状态分裂导致了小鼠中肠系膜脂肪组织的炎症，表明菌群的易位和入侵刺激了细菌来源炎症的发生。但是，Triplett等报道了肠道菌群的丰度在延长的睡眠片段化过程中发生了显著的变化，但是肠道通透性和炎症并未发生。在上述两个对睡眠片段化的研究中，患者在清醒频率方面存在差异，这可能影响了其患病的严重程度。此外，这两项研究采用不同的动物干扰周期（例如，在大鼠试验中，睡眠过程中的安全时间为3h）。有证据表明，内源性昼夜节律是肠道菌群的关键调节器。因此，这些病理学表现可能与昼夜节律紊乱有关，这影响了动物模型中的微生物谱并增加了炎症因子的释放。

OSA也是高血压的风险因子。一些流行病学研究报道了OSA严重性（采用缺氧指数（AHI）进行度量）和高血压之间的关系。但是，在OSA和高血压之间的因果关系来自于动物试验；OSA的严重性和OSA引发的高血压人群的肠道菌群之间的关系并未被进行研究。但是，一些高血压的生物标记能够辅助诊断和预测OSA诱发的高血压，这将帮助阐明细胞和啮齿动物试验中的机制。很多研究已经证实，在短期内，OSA本身不能够导致高血压，除了摄入高脂肪和高盐饮食。不仅如此，缺氧的连续清醒状态并不会导致血压升高。OSA和高盐饮食的结合通过升高血液中TMAO的水平以及扰乱炎症的调控机制促进高血压的发生。从OSA诱发的高血压大鼠中移植盲肠内容物到正常饮食的OSA大鼠中会增加受体动物的血压。因此，菌群失调与OSA诱导的高血压相关，两者似乎通过细菌产生的SCFAs产生联系。SCFAs来源于肠道中微生物代谢产生的膳食纤维，这些纤维通过稳定肠道上皮屏障以及调控细胞因子和抗体分泌维持肠道健康和稳态。肠道菌群分析表明细菌产生的SCFA在OSA诱导的高血压模型中下降。SCFAs参与了脂肪酸的合成和葡萄糖合成，并且提高了肝脏中甘油三酯的水平，因此促进了肠道能量代谢和肥胖。但是，其他文献报道了SCFAs可能也增加了能量消耗，同时饱腹感激素的产生阻止了肥胖的发生。SCFAs通过作用于蛋白质偶联受体（GPR）-43增加了结肠抗炎调节性T细胞的数量和抑制功能。有证据显示OSA患者中可产生SCFA的细菌（比如厚壁菌门，颤杆菌和韦荣氏菌属）较对照组减少，这表明SCFAs的抗炎性效应的降低可能促进OSA的发生和发展。另外，SCFAs通过激活Gpr-41在平滑肌细胞中的表达调控血压。因此，OSA患者SCFAs的下降可能会促进肥胖，抑制抗炎作用，加重高血压。在采用酪酸梭状芽孢杆菌和Hylon益生菌治疗后，与SCFAs相关的细菌在大鼠中显著增加，这些治疗方法通过抑制白介素 1α和白介素-6 mRNA的表达减弱了盲肠中醋酸的浓度。同样，在OSA模型中，肠道失调被证实与心脏风险相关。与对照组相比，梭菌科和红蝽菌科细菌数量显著下降，而毛螺菌科细菌数量上升。但是，高脂高盐饮食，被用于在这些试验中刺激心血管并发症的产生，这也被用于对肥胖敏感的转基因啮齿类动物中。相应的，上述结果可能受到饮食和遗传因素的干扰。不仅如此，产生SCFA细菌的相对丰度的变化对于OSA诱导的高血压具有特异性，这为此综合症的病理学研究指明了方向。OSA和OSA诱导的高血压模型之间微生物菌群的差异在图2b和2c中进行了总结。

在OSA不同的啮齿动物模型间肠道菌群的变化存在一些相似性，这些变化与OSA的特征，间歇性缺氧以及含氧量恢复相关。这些相似性对于OSA及其并发症的早期诊断和治疗提供了潜在的生物标记。因此在上述研究中，产生SCFA细菌相对丰度的下降体现了肠道微生物在OSA诱导的高血压模型中的改变。因此，调整膳食中SCFA的摄入可以影响产生SCFA的细菌及其代谢通路，并可能影响宿主代谢。

图2 a）OSA患者代谢改变总结。红色箭头代表增加的水平，绿色箭头代表降低的水平。IH：间歇性缺氧；BCAAs：支链氨基酸；TCA：三羧酸；NADH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。b）在OSA啮齿动物模型中肠道菌群的变化。红色代表相对丰度的增加，绿色代表降低。c）OSA诱导的高血压模型中肠道菌群的变化。红色代表相对丰度的增加。d）由于OSA导致的心血管，肝脏，肺脏以及脑部综合症受到菌群失调的影响。虚线箭头代表未知机制和生理病理途径。SCFA：短链脂肪酸；IL：白细胞介素；TGF：转化生长因子；oxLDL：氧化低密度脂蛋白；TMAO：氧化三甲胺；PLA2：磷脂酶A2；NO：一氧化氮

2.2 人类研究

2.2.1 肠道菌群

肠道血清中微生物代谢产物的波动反映了肠道菌群的失调。肠道包含了高密度的细菌群体。肠道微生物菌群的结构在正常的生理状态下相对稳定并且对于宿主而言是非病理性的。OSA改变了肠道上皮屏障功能的标志物并增加了肠道的通透性，进一步扰乱了细菌环境。在人类中，3种肠道菌群可以基于菌群的丰度进行鉴别：拟杆菌属、瘤胃球菌属和普氏菌属。肠型由菌种组成决定，但其主要功能不一定由优势种决定。肠型与体重指数，年龄，居住地或者其他宿主特征之间不存在显著的相关性。 AHI ≥ 15和普氏菌肠型的OSA患者睡眠明显受到干扰。此外，AHI ≥ 15的普氏菌肠型患者的阻塞性、中枢性和混合性呼吸暂停指数以及平均心率也显着升高。研究表明普氏菌肠型患者易患OSA。普氏菌肠型与含有高碳水化合物（纤维）和单糖类的膳食相关。单纯碳水化合物的摄入可导致上皮细胞炎症和肥胖，这与OSA密切相关。此外，普氏菌属丰度的增加与黏膜炎症有关，由Th17细胞介导。普氏菌主要通过激活Toll样受体2刺激抗原递呈细胞产生 Th17极化的细胞因子，同时也刺激了上皮细胞产生炎症介导因子，这些因子可通过促进慢性炎症参与OSA。但是，另一项研究表明，富含纤维的膳食能够通过促进微生物菌群发酵和SCFA的产生以保护宿主免受OSA的影响，而且普氏菌肠型与OSA的高风险相关。这些病理学过程对肠型怎样影响OSA的易感性提供了新的见解。

2.2.2 口腔微生物组

人类口腔包含了数百亿个微生物群落。Streptococcus、Gemella、Abiotrophia、Granulicatella、Rothia、Neisseria和Prevotella是健康口腔微生物组中的主导菌群。口腔内微生物组的变化在各种系统性疾病中均被发现，比如T2DM，胰腺癌和心血管疾病。在OSA患者中，呼吸道压力显著减弱了气流，这影响了上呼吸道的湿度和氧气含量，可以解释患中重度OSA中年男性口咽菌群的失调。

口腔菌群被证实参与了冠心病和高血压的发病过程。牙周细菌的血源性传播被认为是心血管疾病的发病原因。Zhong等在冠状动脉硬化斑块中观察到了牙龈卟啉单胞菌。但是，Ko等报道了卟啉单胞菌属基因在OSA患者的血样中并未被发现。另外，OSA患者口腔黏膜卟啉单胞菌相对丰度较高，促炎细胞因子水平也较高。这些结果表明口腔微生物可能通过炎症介导因子影响心血管事件发生的可能性，而不是直接侵入牙龈组织。

2.2.3 鼻腔微生物组

微生物菌落可定植在呼吸道的所有区域并抵抗病原菌的入侵。鼻腔微生物组的是以棒状杆菌属，丙酸杆菌属以及葡萄球菌属细菌为主要特征。鼻部的微生物组可根据疾病严重性进行变化；与非严重性OSA患者相比，在重症OSA患者中，观察到一些共生微生物的富集（例如：链球菌、普氏菌、假单胞菌和嗜血杆菌）。这可能是由于在睡眠过程中重复发生的阻塞导致了鼻咽分泌物的返流。令人惊讶的是，鼻腔内的微生物组在持续气道正压通气治疗后并未表现出α和β菌群多样性的显著差异，其原因可能是疗程相对较短（3个月）。

2.2.4 其他

除了上呼吸道，下呼吸道的微生物组通过支气管镜检查法和支气管肺泡灌洗分析进行研究。在OSA患者中变形菌和梭杆菌的水平显著高于对照组，而厚壁菌水平显著低于对照组。一个健康的气管菌群对于维持气管免疫力和降低感染风险至关重要。OSA患者气管微生物菌群的变化可能有助于潜在病原体生长及其气管炎症。表2总结了OSA患者和动物模型中微生物组的研究。

表2 OSA和微生物组（啮齿类和人类研究）。

IH：间歇性缺氧；P_aO2：动脉血氧分压；SCFA：短链脂肪酸；LPS：脂多糖；HFD：高脂肪饮食；F/B：厚壁菌门/拟杆菌比率；IHH：IH和高碳酸血症；CIH：慢性间歇性缺氧；ND：正常饮食；HSD：高盐饮食；LGG：鼠李糖乳酸杆菌GG菌株；TMAO：氧化三甲胺；Th：辅助性T细胞；SF：睡眠片段化；BALF：支气管肺泡灌洗液；AHI：呼吸暂停低通气指数。

2.2.5 微生物组研究总结

微生物菌群在OSA和OSA诱导的高血压中发挥了病理生理学作用。在IH模拟模型中，失调的特征表现为厚壁菌门细菌与拟杆菌门细菌比例变化。产生SCFA的细菌丰度的下降增加了粘液素降解菌的丰度，以及促炎细胞因子水平的增加可解释OSA高血压模型中潜在的心脏病并发症的机制。但总体而言，对OSA患者及动物模型的微生物群落研究较少，对OSA患者身体不同部位微生物群落的研究较少。因此，很难确定OSA患者中微生物组谱的一致性。重要的是，产生SCFA的细菌和LPSs参与了肥胖和代谢的变化，包括T2DM。在OSA患者以及动物模型中发现一些细菌（如乳杆菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属以及普氏菌属），并与T2DM和肥胖症相关。对于OSA和代谢失调而言，疾病的引发原因及其表现之间具有较大的重叠，一些OSA患者微生物菌群的特征与肥胖症和T2DM症患者相同。因此，具有不同并发症，不同膳食组成或其他外部因素都对OSA患者的肠道菌群有一定影响，这意味着不同的OSA表型或不同症状的组合可能与不同的代谢或微生物菌群有关。OSA的独特特征有待进一步被阐明。研究OSA的菌群特征也存在一些其他方面的局限性。首先，样本量通常较小，所以其结果不可信。其次，很少有研究探讨疾病进展是否会引起肠道菌群变化；因此，需要使用先进方法进行纵向代谢组学和多组学研究，以增加微生物组生物标志物的数量。

3 代谢组学结合微生物组

仅有3项研究对与OSA相关的代谢组和微生物组学进行了联合分析。Xu等在儿科病人中研究了口腔内微生物组和尿液中微生物组之间的关系；口腔内微生物组的多样性在这些患者中较低，但是韦荣球菌科，弯曲菌科和C111 Paraprevotellaceae科细菌丰度较高。代谢变化（在尿液样本中）和口腔微生物组扰动之间的相关性被发现，但是对其因果关系并未进行研究。代谢组也显示与啮齿类动物肠道菌群失调有关。这些研究描述了微生物相关代谢紊乱在OSA心脏并发症起始中的作用。然而，微生物干扰如何影响代谢通路仍有待探索。基于上述研究，我们推测OSA患者的菌群失调可能参与了心血管疾病、肝脏、肺和脑部并发症（图2d），但是其机制和病理学通路仍未知。

4 局限性和前景

虽然对于OSA已具有良好的认识和了解，其病理生理学过程仍然未被完全了解，这阻碍了个性化治疗方案的制订。我们的综述显示，对于OSA患者代谢组和微生物组研究数量有限，并且仍然处于探索阶段。首先，在不同体液中的未知代谢产物和微生物菌群的功能注释的工作仍然需要进一步进行。其次，大多数的患者和动物研究是观察性的，缺乏机械实验数据。OSA患者短期和长期代谢动力学及其菌群仍有待充分探索。第三，本综述中纳入的大多数研究是集中在IH或者睡眠片段化的动物模型上，并不能完全反映OSA患者的真实情况。另外，肠道菌群的优势菌种和相对丰度在小鼠和人类中存在差异；85%的小鼠中的细菌种属在人类中不存在。因此，虽然小鼠模型似乎是研究代谢和微生物变化的良好方法，但是将此结果应用于人类还存在很多局限性，特别是当它们从属于微生物组学时。第四，上述总结的大部分变化对于OSA是非特异性的；其中很多发生在以低度感染为特征的慢性代谢性疾病中。OSA的代谢和肠道菌群受到T2DM、非酒精性脂肪肝和心血管疾病（如高血压）等并发症的影响。因此，很难确定OSA患者的肠道菌群失调特征。不同的OSA表型或OSA的并发症可能与不同的代谢性或者肠道菌群谱有关。因此，OSA特异性生物标志物对于后续研究是有价值的靶标。此外，尽管不同的肠道微生物菌群测序工具和代谢组方法在不同研究中被使用，但解释微生物组之间的差异和代谢组特征仍然相当困难。虽然最近的技术进步使得快速有效进行代谢组和微生物组研究成为可能，但是使用不同平台和软件导致了检测“金标准”的缺乏。对于OSA患者代谢组和微生物组研究的现状、局限性和前景在表3中进行总结。

表3 OSA代谢组学和微生物组学研究的现状、局限性和前景总结。

5 结论

代谢组学能够提供与OSA相关的生化代谢通路，而微生物组学为基于免疫响应的个体及其环境之间的互作方面指明了方向。IH和睡眠片段化可能导致代谢紊乱和微生物失调。代谢变化与厌氧代谢和氧化应激的增加以及脂类代谢的破坏有关，而肠道微生物菌群的变化与SCFA的产生减少和LPSs表达量的增加有关，这导致了局部或全身性的炎症反应和并发症。重要的是，最近OSA的微生物组和代谢组特征在代谢紊乱患者中已经被观察到，比如肥胖和T2DM。在组学分析中缺少对于代谢紊乱的分析使对OSA患者和动物模型中代谢组和微生物组变化的分析更加复杂。虽然当前的研究方法具有一定的局限性，但更多的组学研究可以辅助OSA的早期诊断和治疗。