聚焦药靶：HDAC抑制剂的最新研究进展

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HDAC（histonedeacetylases），中文全称叫做组蛋白脱乙酰酶，是组蛋白修饰过程中一类重要的酶，催化并调控组蛋白去乙酰化。目前在人体中已经发现18种HDAC，分别属于四种类别（I、II、III和IV）。其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类等11个亚型均为Zn2+依赖型的蛋白；Ⅲ类亚族的7个亚型Sir1～7以NAD+为催化活性位点［1］。Ⅰ类HDAC包括HDAC1、2、3和8，其与酵母RPD3蛋白同源，分布在细胞核内，主要发挥抑制基因转录的功能。Ⅱ类HDAC（HDAC4、5、6、7、9和10）与酵母Hda1蛋白具有同源性，分布在细胞质，同时在细胞核与细胞质之间穿梭。Ⅲ类HDAC是NAD+依赖性蛋白脱乙酰酶，与ADP核糖基化转移酶共同参与调节多种细胞过程，如存活、衰老、应激反应和新陈代谢。唯一的Ⅳ类HDAC是HDAC11，其与Ⅰ类和Ⅱ类酶的催化核心区域具有序列同源性，但是不具有足够的相似性。

图片来源：ResearchGate

HDAC抑制剂是潜在的抑制增殖的化合物，它可以诱导细胞凋亡。因此这些药物可作为潜在的抗肿瘤药物，也可以作为HDAC功能分析的工具药。第Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类属于Zn2+依赖的或经典的组蛋白去乙酰化酶类；而第Ⅲ类属于NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶类。第Ⅰ类介导了细胞内大多数去乙酰化活性，第Ⅱ类可能参与神经元的核转运，第Ⅲ类与代谢和寿命调控相关，而第Ⅳ的的功能的研究甚少。其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ均有特异性抑制剂。尽管对Ⅲ类HDAC抑制剂有很强的兴趣，HDAC抑制剂作为抗肿瘤药物主要靶向Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类酶[2]为主。

图片来源：MDPI

一、HDAC抑制剂的研究进展

1、将上市药物的信息统计如下：

备注：销量时间周期2020.3-2021.3，数据来源IMS

2、据不完全统计，从抑制剂的类型上，其中包含HDAC6抑制剂47个、HDAC1抑制剂44个、HDAC2抑制剂22个、HDAC3抑制剂18个、HDAC8抑制剂7个、HDAC11抑制剂3个、HDAC4抑制剂3个、HDAC10抑制剂2个。

3、从在研药物的适应症看，目前针对多发性骨髓瘤药物4个，急性髓性白血病10个，弥漫性大B细胞淋巴瘤8个，阿尔茨海默病7个，乳腺肿瘤7个，非霍奇金淋巴瘤7个，结直肠肿瘤6个，皮肤T细胞淋巴瘤6个，胶质母细胞瘤6个，艾滋病毒感染6个，炎症性疾病6个，胰腺肿瘤6个，外周T细胞淋巴瘤6个。

4、从在研药物的企业看，其中ChongKun Dang Pharmaceutical拥有药物5个，Alkermes4个，Cereno Scientific 4个，ErrantGene Therapeutics 4个，NatureWiseBiotech & Medicals 4个，OnKure4个，4D pharma 3个，AnnJiPharmaceutical 3个，CrystalGenomics3个，GNT Biotech &Medicals 3个，NanoIntelligent Biomedical Engineering 3个，RegenacyPharmaceuticals 3个；此外，国内企业成都先导（2个）、深圳微芯（2个）、基石（1个）、广东众生（1个）、杭州民生（1个）、贵州百灵等也均在该靶点进行布局。

5、将目前处于临床阶段的药物统计如下：

二、重点药物介绍

伏立诺他（vorinostat）、罗米地辛（romidepsin）、贝利司他（belinostat）、帕比司他（panobinostat）等为美国FDA批准上市，用于临床治疗外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤；西达本胺（tucidinostat/chidamide）由我国NMPA批准上市，用于外周T细胞淋巴瘤和乳腺癌。其中，除西达本胺为HDACI类及HDAC10亚型选择性抑制剂外，其它四个均为HDAC泛抑制剂；它们在抑制HDACI类和IIb类的同时，对HDACⅡa或HDAC IV类，如HDAC5、HDAC9、HDAC11亚型等也有抑制活性，且对HDACⅡa和Ⅳ类酶的抑制存在更多潜在毒副作用。

1、西达本胺

西达本胺由微芯生物开发的亚型选择性HDAC抑制剂，针对HDAC第I类的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型，属于表观遗传调控剂类药物，具有对肿瘤发生发展相关的表观遗传异常的重新调控作用。它通过抑制这4种亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，产生针对肿瘤发生的多条信号传递通路基因表达的改变（即表观遗传改变），直接抑制肿瘤细胞周期并诱导细胞凋亡；诱导和激活自然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞毒T细胞（CTL）介导的肿瘤杀伤作用；抑制肿瘤细胞表型转化和微环境的促耐药/促转移活性等。2021年6月，西达本胺单药治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL）适应症获PMDA批准，是中国本土企业首个自主研发的原创新药在海外获批上市。本次获批是基于一项在日本完成的2b期临床试验数据，该试验入组了23名侵袭性ATL患者。这些患者都经历了莫格利珠单抗治疗后复发或耐药，没有其他有效治疗选择。在经过一周两次40mg口服西达本胺后，相当比例的临床患者产生疾病应答并具备可接受的安全性。

2、REC-2282

REC-2282是俄亥俄州立大学开发的一种可口服的、可中枢神经渗透的HDAC抑制剂。早期的I期药效学试验结果显示，REC-2282可以抑制ERK，AKT和S6通路的异常激活。根据招股书披露，Recursion花费200万美元预付款+2000万美元里程碑款项购买了俄亥俄州立大学候选药REC-2282，用于开发2型神经纤维瘤病（NF2）。NF2是常染色体显性遗传罕见的肿瘤综合征，由NF2肿瘤抑制基因的突变导致细胞信号调节蛋白Merlin缺失，导致多种信号通路激活，尤其是PI3K/AKT/mTOR通路。

3、givinostat

Givinostat是Italfarmaco开发的HDAC抑制剂。在针对贝克尔肌营养不良症(BMD)成人II期试验，选择肌肉活检中总纤维化的变化作为研究的主要目标，使用定量磁共振成像(MRI) 的脂肪分数和收缩性CSA的变化作为关键的次要目标。与安慰剂相比，givinostat在主要目标方面没有显示出显着差异。然而，整个大腿肌肉和股四头肌的MRI与安慰剂的显着差异证实了givinostat减缓了BMD患者肌肉退化，未观察到严重的安全问题。此外，在4年的持续、多中心、开放性单臂试验中，givinostat治疗真性红细胞增多症（PV）患者时表现出可耐受的安全性和良好的疗效，可以保证长期使用。

4、艾贝司他（abexinostat）

艾贝司他是徐诺药业的首款候选药物，也是一款极具前景的新型HDAC抑制剂，具有成为同类最佳药物（best-in-class）的潜力。作为一种口服有效的强效泛HDAC抑制剂，艾贝司他已在美国、中国、欧洲等地同时开展临床试验，主要适应症包括血液肿瘤、肾癌、肉瘤、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌等。

5、pracinostat

Pracinostat是一款口服HDAC抑制剂，最初由MEI制药开发。2016年，MEI制药和Helsinn达成战略合作协议，Helsinn获得其全球研发和商业化权利。在一项开放标签、多中心的单臂临床Ⅱ期试验中，pracinostat和azacitidine组合被用于治疗50名65岁以上，不适于接受诱导化疗的急性髓细胞白血病（AML）患者。试验结果表明，接受这一组合疗法的患者的中位OS为19.1个月，一年生存率为62%，完全缓解率为42，这一表现显著好于azacitidine单一疗法的疗效（中位OS为10.2个月，完全缓解率为19.5%）。

展望

虽然HDAC抑制剂的研究已取得了巨大的进展，但仍然存在一些问题亟待解决：①一些HDAC具有高度的序列相似性，使抑制剂的选择性具有一定的挑战性。目前虽已研发出靶向特定类别HDAC的抑制剂，但缺乏完全的特异性，可能会因此引起相应的不良反应。②HDAC抑制剂通常使用Zn2+结合基团，包括异羟肟酸、硫醇、羧酸、酮或2-氨基苯胺，这些官能团与其他重要的金属酶强结合，产生相应的细胞毒性，从而限制HDAC抑制剂的临床应用［3］。③HDAC抑制剂抗实体肿瘤活性不尽如人意，可能是由于HDAC抑制剂所具有的抗血管生成作用致使实体肿瘤组织中血液供应不足，从而导致肿瘤组织中药物浓度过低造成以上结果。

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参考文献

[1] Li Y , Seto E . HDACs and HDAC Inhibitors in CancerDevelopment and Therapy[J]. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine,2016:a026831.

[2] Biomarkers for predicting clinical responses to HDACinhibitors[J]. Cancer Letters, 2009, 280(2):177-183.

[3] Soy protein, isoflavones, and cardiovascular health: anAmerican Heart Association Science Advisory for professionals from theNutrition Committee.[J]. Circulation, 2006, 113.