【肾世图卷】慢性肾脏病中的心血管疾病

???? 英国医生理查德·布莱特(Richard Bright)是第一个报告慢性肾脏病(CKD)与心血管疾病(CVD)存在关联

???? CKD患者有显著的心血管事件风险

    ✔ CKD4至5期患者中，50%患有CVD

    ✔ 荟萃分析结果提示即使在调整其他已确定的风险因素后，随着肾功能下降，死亡绝对风险仍呈指数增长

    ✔ 心血管死亡率占晚期CKD(4 期-5期)患者所有死亡率的40%-50%

????图示一般人群和透析患者的心血管事件年死亡率比较。与一般人群相比，25至34岁的透析患者年死亡率增加500至1000倍，相当于≈85岁一般人群的死亡率

① 高血压

✔ 高血压在CKD中很常见

✔ 治疗高血压既可以减缓CKD的进展，同时降低发生心血管事件的风险

✔ 然而降低肾脏疾病和心血管疾病风险的最佳目标血压目前在普通人群和CKD个体中都存在争议

????表示目前不同指南的高血压定义和最佳目标值

② 糖尿病

✔ 高血糖与CKD和CVD的发展密切相关

✔ 然而目前多项研究显示在2型糖尿病中，血糖控制的改善主要有助于减少微血管事件，未见对大血管事件的显著影响

????图示ADVANCE试验，在大约11000名2型糖尿病患者中证明，与标准治疗相比，强化血糖控制可降低总的大血管和微血管事件，可能与改善肾病相关，然而对单独大血管事件没有显著影响

③ 血脂异常

✔ CKD患者表现出高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平，大多低密度脂蛋白胆固醇水平正常

✔ 进行性肾功能障碍会显著改变血脂的组成和质量，尤其是高密度脂蛋白和富含甘油三酯的脂蛋白，从而促进动脉粥样硬化

    ▪ 尿毒症毒素、氧化应激增加以及促炎微环境引起HDL颗粒的重塑

    ▪ 常见的尿毒症毒素为二甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸(ADMA)和对称二甲基精氨酸(SDMA) 

????图示SDMA浓度与HDL，功能性HDL的关系

④ 蛋白尿

✔ 白蛋白尿或蛋白尿增加是糖尿病和非糖尿病CKD患者发生CVD的潜在危险因素

✔ 心血管事件的发生率随着蛋白尿的控制而降低，特别是使用肾素-血管紧张素系统(RAS)阻滞剂

✔ 然而白蛋白尿和CVD之间的病理机制可能不是直接联系，因为RAS阻滞剂对全身，尤其是肾内血流动力学的影响减慢了CKD的进展，从而间接影响CVD

???? 除了传统的危险因素外，还有两种机制被认为参与了CKD中CVD的进展

① 为适应肾损伤或肾功能不全，肾脏释放激素，酶和细胞因子，导致血管变化

② CKD相关介质以及血流动力学改变导致心血管损伤

① 血管异常

✔ ????表示在CKD中，常见的血管异常事件

????图示来自终末期肾病患者的皮肤活检标本中的小动脉组织学变化。(a)皮下组织小动脉壁钙化，插图示von Kossa染色，(b)小血管血栓形成，(c)小动脉的内膜增生，(d)血管外皮下脂肪组织的广泛软组织钙化

✔  CKD患者桡动脉血管钙化的组织学检查提示患病率是非CKD患者的45倍

    ▪ 然而尿毒症钙化性小动脉病变的确切机制尚不清楚

    ▪ 既往认为钙磷产物增加导致，但目前认为动脉钙化是主动细胞过程，而不是由于钙磷产物增加导致的被动过程

✔ ????表示尿毒症毒素引起血管异常的可能机制

② 炎症

✔ 炎症在CKD患者中非常常见，且CKD本身也被认为是一种由许多原因导致的全身炎症性疾病

????图示CKD中，炎症与心血管疾病的关系。尿毒症毒素是强烈的促炎刺激物。除了尿毒症毒素(包括肠道系统产生的毒素)滞留外，CKD还改变肠道屏障的完整性，导致肠道微生物群易位到血液中，导致全身炎症、尿毒症毒素吸收增加。心血管疾病也通过继发于心力衰竭的静脉性肠充血来改变肠道屏障

✔ 促炎循环介质随着肾功能的下降而逐渐增加

✔ CKD患者的促炎过程包括

    ▪ 各种感染

    ▪ 糖基化终产物积累引起的氧化应激

    ▪ 代谢性酸中毒

    ▪ 细胞因子清除率降低

    ▪ 胰岛素抵抗

    ▪ 血源性分子(如脂蛋白)的翻译后修饰和表观遗传因素

✔ 针对约10000名具有高敏C反应蛋白的稳定心肌梗死后患者的CANTOS试验中，证明了使用抗体canakinumab抑制促炎效应分子白细胞介素-1β可减少主要不良心血管事件(MACE)的累积发生率????

③ CKD患者的心肌改变

✔ CKD患者表现出心肌的特征性变化，病理性心肌纤维化，毛细血管和心肌细胞之间出现胶原沉积

✔ 尿毒症心肌病标志：① 左心室肥厚(LVH) ②独立于LVH发生的心肌纤维化

✔ 大约三分之一的CKD患者存在LVH，在终末期肾病患者中这一比例高达70%至80%

✔ LVH的存在是CKD患者生存率的独立预测因子，即使是早期CKD 患者也是如此

✔ 三种主要机制被认为导致CKD 中的LVH

(1)后负荷相关因素

    ▪ 包括异常动脉僵硬度、全身动脉阻力增加和收缩期高血压，导致初始左心室肥厚 ➡ 持续的左心室超负荷导致适应不良变化和心肌细胞死亡，进而导致离心性肥大和随后的左心室扩张、收缩功能障碍和射血分数(EF)降低

(2)前负荷相关因素

    ▪ 包括CKD中血管内容量的扩大导致容量超负荷、心肌细胞长度延长以及不对称的左心室重构

(3)非后负荷、非前负荷相关因素

    ▪ 包括导致进行性 LVH 的细胞内介质和通路。基本机制是激活过氧化物酶体增殖物激活受体、刺激小G蛋白或雷帕霉素途径的机制目标，以及代谢变化，如脂肪酸氧化减少

④ 瓣膜病

✔ 瓣膜病对CKD患者的预后有很大影响

✔ 早期CKD(1至3期)与瓣膜和冠状动脉钙化增强有关

✔ CKD患者的心脏瓣膜钙化发生率较高????

✔ CKD患者的瓣膜疾病因糖尿病、动脉高血压、高脂血症、贫血和持续性瓣膜感染、营养不良以及高钙血症、高磷血症和甲状旁腺功能亢进等合并症而加速

????表示与瓣膜钙化相关的病理生理学和因素

✔ 控制传统危险因素以及抗血小板治疗是降低心血管风险的基石

✔ 目前的指南建议将糖尿病或非糖尿病CKD患者的收缩压降低至130至139mmHg，肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂是CKD的一线药物

✔ 鉴于血糖控制对大血管事件仅为中等影响，HbA1c目标应个体化，应避免低血糖等副作用，特别是在CKD中，低血糖事件与死亡率增加有关

✔ 来自使用降糖钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂或GLP-1受体激动剂的大型心血管结局试验的数据显示，心血管风险高的2型糖尿病患者的心血管事件显著减少。因此，各种指南建议在患有CVD或多种心血管危险因素的CKD和非CKD患者中使用这些药物进行治疗

✔ 降脂策略对CKD心血管风险降低的影响似乎取决于CKD的严重程度

    ▪ SHARP研究在9438名没有心肌梗塞或冠状动脉血运重建病史的晚期慢性肾病患者中发现，与安慰剂相比，20毫克/天辛伐他汀加ezetimibe对心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风或冠状动脉血运重建的主要终点事件相对减少了 17%

    ▪ 4D研究和AURORA研究发现在血液透析患者中，未能显示阿托伐他汀或瑞舒伐他汀对心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风的作用

    ▪ 这些数据表明降脂疗法的心血管益处在肾小球滤过率低的受试者中减弱，而在接受血液透析的终末期肾病患者中则有限或不存在????

✔ 在没有CKD的冠状动脉疾病患者中，抗血小板治疗可以降低心血管风险，但在CKD中，预后获益尚不清楚。此外，这些药物可能会增加CKD患者发生出血事件的风险，超过潜在的益处????

✔ 目前对CKD患者还没有令人信服的治疗方案

    ▪ 对HF患者的治疗选择主要基于心血管结局试验，这些试验评估了药物和介入治疗对降低发病率和死亡率的效果。然而，大多数临床HF研究都排除了CKD患者，只能从亚组分析中推断出对CKD患者的建议

✔ 在有症状的EF降低阶段(左心室EF<40%)，推荐使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和β受体阻滞剂作为一线治疗

✔ 如果使用ACEI和β受体阻滞剂治疗后,HFrEF患者仍有症状，且左心室EF≤35%，则需要使用盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，但对晚期CKD患者需要谨慎

    ▪ 新的选择性非甾体MRA，Finerenone能阻止过度激活的醛固酮系统的破坏作用。与MRA螺内酯和依普利酮相比，finerenone在心肌和肾组织中分布均匀

✔ 如果接受ACE抑制剂(或血管紧张素1受体阻滞剂)、β-受体阻滞剂和MRA联合治疗的患者继续出现症状，且对ACE抑制剂(或血管紧张素1受体阻滞剂)耐受良好，则推荐使用血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂

✔ 利尿剂适用于有液体潴留的患者，以降低失代偿风险，但没有数据表明利尿剂对死亡率有预后益处

✔ 在晚期CKD阶段，超过三分之二的死亡率是心源性猝死的结果????

    ▪ 在CKD 5D期人群中，心源性猝死的发生率为1000患者年中59例死亡，而在一般人群中为1000患者年中1例死亡

✔ CKD患者不仅心源性猝死风险增加，而且在心源性猝死的病理生理和原因方面也与普通人群存在明显差异

    ▪ 在一般人群中，>80%的心脏性猝死与冠心病有关

    ▪ 尽管CKD 5D期患者的冠心病发病率很高，但与这些患者的冠心病发病率相比，心源性猝死率更高。此外，即使是完全血运重建也只能部分降低CKD患者心源性猝死的风险

    ▪ 透析本身也是心脏性猝死的危险因素，在透析后的12小时内和长时间的无透析间隔后，心脏性猝死的风险最高。潜在机制包括透析后容量和电解质突然变化以及容量过载和电解质紊乱

✔ 与药物治疗(例如抗心律失常药物)相比，植入式心律转复除颤器(ICD)作为一级和二级预防可显著降低心血管患者的死亡率，但这些研究大多排除了CKD患者。一项关于植入ICD的有效性和重要性的荟萃分析表明，ICD合并CKD患者的死亡率增加????，因此ICD植入在该组中的价值受到质疑

✔ 尽管临床研究中透析患者的数量很少，但目前的指南还建议如果EF≤35%，进行初级预防性ICD植入

✔ CKD患者的指南推荐与非CKD 患者在治疗瓣膜疾病的方法上没有太大区别

✔ 由于瓣膜病是CKD患者的常见合并症，在超声心动图评估后，应根据美国心脏协会、美国心脏病学会和欧洲心脏病学会的临时指南来决定是否采用手术或干预治疗瓣膜病

✔ CKD的程度与干预和手术后不良结局风险的增加以及中期和长期风险的增加有关，尤其是在75岁以上的患者中

✔对于<75岁且手术风险较高的患者，建议将经导管主动脉瓣植入术作为一种安全有效的治疗选择

???? 由于环境，药物，并发症等的因素，CKD与CVD之间存在千丝万缕的关系????

???? 然而对于晚期CKD患者的高危人群几乎没有特定的治疗选择

???? 在CKD和CVD的临床结果优化之间找到平衡仍然需要在大型前瞻性、多中心临床研究中进行验证，从而为采用更加循证的方法来降低CKD的心血管风险铺平道路

Ref

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by 肾世风云 · 钟钟