【干货】直播回顾：浅谈神经内分泌肿瘤学习笔记

神经内分泌肿瘤(NENs)是一组高度异质性的肿瘤，几乎可以起源于人体的每个器官，分类在不同的部位之间并不统一。其中约70%的神经内分泌肿瘤来源于消化系统，80%以上的神经内分泌肿瘤是无症状的，由于其发病的广泛性和高度异质性，给临床诊疗带来挑战。

9月1日由北大荒集团总医院&黑龙江省第二肿瘤医院病理科王艳峰主任为大家带来神经内分泌肿瘤的课程直播受到了很多粉丝的欢迎，本期将对直播内容进行梳理总结，以飨读者。

专家介绍

王艳峰 

北大荒集团总医院&黑龙江省第二肿瘤医院病理科主任

中国医疗保健国际交流促进会病理学分会委员

中国医疗装备协会病理学分会委员

CSCO肿瘤病理专委会委员

北京肿瘤病理精准诊断研究会常务委员

黑龙江省医学会病理学分会委员

黑龙江省医疗保健国际交流促进会病理学分会委员

黑龙江省农垦医药卫生学会病理学分会主任委员

哈尔滨市医学会病理学分会委员

工作以来一直从事临床病理诊断工作，对常规外科病理诊断学熟练掌握及运用，对疑难病例有准确的判断。擅长呼吸系统疾病，乳腺及女性生殖系统疾病，细胞病理学等。

浅谈神经内分泌肿瘤

取长补短优质服务 建设临床病理模式

主要内容

一、以史为鉴   不忘初心

神经内分泌肿瘤(NENs)是一组高度异质性的肿瘤，表现出不同的形态学特征、免疫表型、分子背景、临床表现和结果。它们几乎可以起源于人体的每个器官，它们的分类在不同的部位之间并不统一。其中约70%的神经内分泌肿瘤来源于消化系统，由于其发病的广泛性和高度异质性，给临床诊疗带来挑战。80%以上的神经内分泌肿瘤是无症状的。事实上，由于它们在历史上是根据它们主要产生的器官进行分类的，因此所导致的不同命名法在病理学家和临床医生之间造成了一些混淆。 神经内分泌肿瘤最常见于胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤。

2020年，多学科专家（内科、外科、病理、影像、核医学）共同制定发布了《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识》，进一步推动了国内医生对于神经内分泌肿瘤的认识和规范诊治。 肺支气管神经内分泌瘤发病率仅次于以上肿瘤，根据其恶性程度、有丝分裂相和Ki-67指数等分为小细胞神经内分泌肿瘤（小细胞肺癌）、大细胞神经内分泌肿瘤、不典型类癌和类癌。其他系统神经内分泌肿瘤相关研究也在不断更新。 我们先从神经内分泌细胞的分布开始思考。腺垂体、甲状旁腺、（肾上腺内、外）副神经节和胰岛是众所周知的。其他分布有：

1.支气管肺和上呼吸道 （孤立的单个神经内分泌细胞Kulchitsky细胞和神经上皮小体NEB）

2.甲状腺和胸腺 （含降钙素的C细胞）3.皮肤 （Mekel细胞）

4.乳腺（发现某些透明细胞）

5.胃肠系统（广泛分布，20种以上，上皮间、腺体内）

6.泌尿生殖系统（肾盂、膀胱上皮、前列腺内）等。 有正常的神经内分泌细胞，就可能发生相应的神经内分泌肿瘤。这类肿瘤通常表达特异性标记物CgA 、 Syn 、CD56等；按来源分类如下： 上皮型神经内分泌细胞来源

1. 神经内分泌器官(垂体、甲状旁腺）

2. 弥散性神经内分泌细胞 、肺、胃肠胰 、甲状腺 C 细胞，皮肤 Merkel   

以胃肠胰为例，可分为：

1. 分化好的神经内分泌瘤（NET ,G1/G2/G3）

2. 分化差的神经内分泌癌（NEC）

3. MiNENs

神经型神经内分泌细胞来源

1. 神经元/神经节细胞、副神经节细胞

2. 肾上腺髓质

3. 嗅神经细胞

二、临床病理   知己知彼

大家都知道，肿瘤发生发展都遵循一定的谱系： 增生--异型增生--肿瘤。 我们一起复习一下消化系统的神经内分泌肿瘤的发展谱系： 对于消化系统神经内分泌细胞增生性病变，一般来说，NE细胞增生难以被察觉，因为多数病变释放的激素或产生的内分泌产物不足以引发显著的生化异常或特殊的临床症状。 即使增生存在，病变也难以通过内镜或肉眼识别或无意中发现。 

镜下可分为： 

1.单纯性增生：腺体内单个细胞，增多； 

2.线性增生：5个或5个以上的内分泌细胞排列呈链状，每毫米2条链及以上； 

3.微结节样增生：腺体或隐窝内形成由5个以上的内分泌细胞组成的结节，但不超出胃腺体的直径； 

4.腺瘤样增生: 5个或5个以上相互融合的结节（浸润粘膜固有层，新生间质形成;5.神经内分泌肿瘤：0.5mm-0.5cm结节为微小类癌，可浸润粘膜下层（消化道＞0.5mm,胰腺＞0.5cm），大于0.5cm的结节为神经内分泌肿瘤（G1/G2/G3）。 神经内分泌肿瘤按形态包括低级别的神经内分泌瘤（G1/G2）、高级别的神经内分泌瘤（G3）和癌（NEC）。    

（一）功能性神经内分泌肿瘤包括：      

1. 胃泌素瘤：反复性消化道溃疡出血，质子泵抑制剂可以缓解的腹泻     

2. 2.胰岛素瘤：心悸、出汗、肢体震颤或易激惹等低血糖症状     

3. 3.胰高血糖素瘤：体重减轻，贫血,坏死性游走性红斑,  葡萄糖不耐受     

4. 4.生长抑素瘤：糖尿病, 腹泻     

5. 5.异位ACTH瘤：出现库欣综合征     

6. 6.血管活性肠肽瘤：水样腹泻和低钾血症。一部分病人出先潮红, 腹泻, 喘息、心内膜纤维化等类癌综合症表现     

（二）消化道非功能性的神经内分泌肿瘤       

1. 1.通常黏膜下生长；      

2. 2.压迫症状，如胰头部肿瘤出现黄疸和胰腺尾部出现门脉高压；      

3. 3.神经内分泌肿瘤血供丰富，容易转移，尽早进入全程综合管理。 所以，在消化系统神经内分泌肿瘤中，区分NETG3与NEC的意义重大。

4. 1.发生机制不同：

• NET来源于干细胞分化的神经内分泌前体细胞

• NEC来源于干细胞分化的未分化前体细胞

• NET和 NEC不是一种疾病的两个阶段，而是两种不同的恶性肿瘤

• NET和 NEC都可以发生远处转移，只是恶性程度的不同

2.基因改变:NET:DAXX/ATRX/MEN1(胰腺)；NEC:P53和或Rb1突变，Kras、BRAF(胰腺/直肠) 

3.治疗:NET:卡培他滨+替莫唑胺；NEC:EP方案(依托泊苷+顺铂)。   

其次较常见的是呼吸系统弥漫性特发性神经内分泌细胞增生和相应肿瘤。通常肉眼可见DIPNECH的早期病变，一般累及一侧或两侧肺。当出现微小癌和微小类癌时呈灰白色小结节，界线清楚类似“粟粒性小体”。镜下示肺神经内分泌细胞（PNEC）增生细胞为巢状排列，温和一致，富于胞质，染色质呈细颗粒状。早期病变在气管或支气管上皮内，单个或小团细胞增多形成细胞数量不等的结节，病变重时可突入管腔，但不突破基膜。肺泡壁纤维化增厚。由于纤维化和/或PNEC的增生能够导致支气管阻塞，故当病变进一步发展时，PNEC的增生便可突破基膜发生局部浸润，并且伴有显著的纤维基质形成，病变形成小结节（2-5mm），称为神经内分泌细胞微小瘤。当PNEC增生≥5mm时，即可称为类癌。

下面列举一下呼吸系统及其他系统神经内分泌肿瘤分类：

乳腺神经内分泌肿瘤分类：

三、有形化无   形在理

正确诊断神经内分泌肿瘤要清楚认识到以下几方面：

1.器官样结构--以副神经节为例，它是由主细胞和支持细胞构成的，主细胞多呈巢团状排列，形成一种特征性的细胞球或称器官样结构(Zellballen pattern，德语Zellballen=cell ballen，即细胞球/团)，或呈吻合的梁束状分布：下面以甲状旁腺、10天婴儿颈动脉体、腺垂体、胰岛、肾上腺皮质、髓质为例，如图所示：

对应来自不同部位的NEN的H&E外观：a来自回肠的1级NET，b来自肺的2级NET（非典型类癌），c来自胰腺的3级NET，d来自肺的NEC(SCLC)，e来自胰腺的大细胞NEC

2.特别的间质：瘤巢周边多有丰富的血窦；数量不一的纤维间质，多无促纤维性间质反应；黏液样变性、淀粉样变性及砂砾体结构；点灶状坏死。 

3.肿瘤细胞形态:肿瘤细胞异型性较小，形态较一致;形状可为圆形、类圆形及多边形，个别情况下瘤细胞可表现出其他任何形态;细胞质较丰富，呈嗜酸性或嫌色;细胞核为卵圆形或圆形，形态较规则;染色质呈“椒盐样”或细颗粒状外观;多无明显的核仁。 

4.核分裂：不是单打独斗，与ki67配合：核分裂像表示为核分裂数/2㎜2（以目镜20×为例，相当于40倍放大直径为0.5mm视野的10个高倍视野）,不同显微镜要换算，一般查50个高倍视野：NET 核分裂象<30个/10HPF；NEC 核分裂象> 30个/10HPF； 

5.神经内分泌肿瘤特异性标记物： 

免疫标记CgA：为钙结合蛋白，在调节肽的包装和（或）处理过程中发挥作用 

免疫标记 Syn ：是一种膜内在蛋白.见于中枢和外周神经系统，以及多种神经内分泌细胞。这是一种糖蛋白，除与神经递质释放相关的功能外，还可调节钙传感蛋白和突触结合蛋白的表达和转运。 

免疫标记CD56 ：一种膜糖蛋白，是一种同类亲和性的吸附蛋白。在小细胞癌挤压的活检组织特别有用，仍然阳性，而TTF-1可能阴性。 

6. 免疫标记ki67：建议找热点、求平均。NET G3 Ki-67> 20%, 但<60%  ；NEC Ki-67在在60% 以上 。

做出病理诊断后，如何形成神经内分泌肿瘤的病理报告，建议包含以下信息： 

1. 1. 标本类型:活检、穿刺、手术

2. 2.解剖学部位:胃、肠、胰等等 3.肿瘤大小和数目

3. 4.肿瘤浸润深度和范围

4. 5.脉管和神经侵犯情况

5. 6.核分裂象和Ki-67:G1/G2/G3 7.NE标记物:Syn，CgA

6. 8.切缘

7. 9.淋巴结

8. 10.SSTR2  0:无染色;1+:微弱染色;2+:至少10%弱-中等膜着色;3+:至少10%膜强阳性11.补充信息:自身免疫性胃炎相关、胃泌素瘤相关及多发性神经内分泌肿瘤综合征等。

四、有图名理   无例不欢  

病例一：患者女，40岁

1、主诉:体检发现宫颈病变10天。

2、现病史:患者2020年09月体检HPV16阳性，液基细胞学检查:非典型鳞状细胞，不除外高级别上皮内病变(ASC-H)，非典型腺细胞(AGUS)，不能明确意义11月03日复查HPV:2种高危型阳性，盆腔核磁提示:宫颈占位性病变可能性大，建议住院治疗，2020年11月06日于我院妇科行宫颈锥切术。术后病理回报:(宫颈组织》符合中-低分化鳞状细胞癌(非角化型)，见脉管内癌栓，切缘(+)，请结合临床。

查体发现患者阴道前壁质硬，11月10日再次给予活检术。术后病理(阴道前壁组织):形态学结构结合免疫酶标结果:符合低分化癌，伴有神经内分泌分化，待与宫颈活检组织的免疫组化结果综合诊断!免疫组化结果:CK5/6(+)，Ki-67 80%(+)，SYN（+），cga(弱+)，S-100(-)，LCA(-)，EMA灶(+)，Bcl-2灶(+)，P16(+)，SmA(+)，CD56个别(+)，CK广(+），CK20（-)，CK7(+)。

11月21日病理结果回报:(宫颈组织)形态学结构结合免疫酶标结果:镜下呈低分化区和鳞状细胞巢样结构区表达神经内分泌标记，证明向神经内分泌分化，综合各项检测及阴道活检结果符合为低分化的癌(含未分化癌)伴神经内分泌分化或高级别神经内分泌癌(小细胞癌)。

病例二：患者女，48岁 

1、主诉:间断性肩背痛1周余，加重4日 

2、现病史:一周余前患者无明显诱因出现间断性肩背部疼痛不适，患者自行口服止疼药物，疼痛略有缓解。2021年04月26日患者就诊于齐齐哈尔某医院，胸部CT回报:心影增大。左侧第2肋骨、部分胸椎骨质破坏，建议进一步检查。肝胆胰脾超声回报:脂肪肝，肝肾间囊实性占位，建议进一步检查。今患者为求进一步诊治入院。CT示：腹主动脉右旁见不规则肿块影，较大截面约94mmX100mm，密度不均，其内见低密度坏死区，病变与右肾及腹主动脉分界不清，腰3椎体见低密度骨质破坏。

病理回报:(腹膜后右背旁)穿刺组织结合影像学部位，形态学结合免疫酶标：符合副神经瘤(肾上腺外副神经节瘤)。肿瘤为穿刺组织，缺乏凝固性坏死及血管/被膜侵犯等指征，良恶性生物学行为请结合临床。IHC:Cga(+)，Syn(+)，CD56(+)，CR(+)，S-100神经+/支持细胞+，a-抑素(-)，Melana(-)，Vin部分(+)，WT-1(-)，TTF-1(-):GATA-3(-)，CK(-)，CK8/18(-)，CK20(-)，PAX-8(-)，Desmin(-)，CD117(-)，D0G-1(-)，P504S(-），CD10(-)，0CT3/4(-)，SALL-4(-)，ki-67约5%。

五、自强好学  互利共赢  成立神经内分泌肿瘤诊疗中心（规范化、全程化管理的诊疗团队）   

全程管理：包括内镜下诊治、外科治疗、内科全身治疗（包括抗内分泌治疗（SSA）、分子靶向和放化疗）、多肽受体靶向放疗（PRRT）、介入治疗等。     

团队---建设，沟通---共赢 MDT，MTB, 促沟通，发出病理声音，树立病理科地位 在特色中寻找特色, 病理“旁观者清” 神经内分泌肿瘤诊断需要多学科参与  学习---进步 

1利用好医联体，向上学经验，向下有担当 

2利用区域病理资源，互补亚专科 

3利用好多点执业政策，让病理人才流动起来

六、大事化小 去繁求简

医路漫漫，唯有奋斗！ 医者仁心指引我们前行，披星戴月早已是常态！ 勇于迎接病理微观世界的各种挑战，为中国共产党百年华诞献礼！

参考文献：

1.病理医师实用组织学（第四版）

2.Modern Pathology (2018)31:1770-1786

3.消化道黏膜病理活检解读（第二版）

4.Rev Endocr Metab Disord (2021) 22:527–538

5.Modern Pathology (2021) 34:1651–1657

6.最新WHO分类及部分观点源于网络各位临床病理老师总结等，特别鸣谢！

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