赵蔚/刘庆团队合作揭示m6A修饰和组蛋白修饰之间相互作用调控胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药的机制

2021

09/18

生物世界

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替莫唑胺（TMZ）是当前一线抗胶质母细胞瘤（GBM）化疗药物，结合放疗可延长GBM患者生存时间【1】。但是不幸的是，至少有一半的GBM患者对TMZ不反应。

替莫唑胺 （TMZ）是当前一线抗胶质母细胞瘤 （GBM）化疗药物，结合放疗可延长GBM患者生存时间【1】。但是不幸的是，至少有一半的GBM患者对TMZ不反应。更糟糕的是，大多数反应良好的患者最终会在治疗期间逐渐对TMZ产生耐药。TMZ耐药产生的原因除了MGMT去甲基化、错配修复和碱基切除修复机制以外，近期越来越多研究表明表观遗传调控因子、microRNA和LncRNA也参与其中【2、3】。

m6A修饰 是真核生物中分布最广泛的mRNA修饰，其可以调节RNA进程的各个方面，如RNA剪切，翻译和稳定性等，在肿瘤的发生发展中起着重要的作用【4、5】。然而，m6A在胶质母细胞瘤的替莫唑胺耐药中的作用尚不清楚。

2021年9月15日，赵蔚教授和刘庆教授合作在 Clinical and Translational Medicine 期刊在线发表了题为： Interplay of m6A and histone modifications contributes to temozolomide resistance in glioblastoma 的研究论文， 该研究揭示了RNA m6A修饰与组蛋白修饰协作调控胶质母细胞瘤对替莫唑胺耐药的分子机制。

在此研究中，赵蔚教授和刘庆教授团队利用 miCLIP-seq （m6A单核苷酸分辨率交联与免疫沉淀测序）方法解析并比较TMZ敏感和耐药GBM组织中mRNA m6A修饰的差异，发现TMZ处理促进m6A甲基转移酶METTL3表达上调，从而增加组蛋白修饰调控因子mRNA上的m6A修饰。

进一步研究表明在TMZ耐药GBM中，沉默METTL3有效抑制组蛋白修饰调控因子（如H3K27me3甲基转移酶EZH2） mRNA上m6A修饰，最终导致无意义介导的mRNA降解（NMD）。与此同时，还发现EZH2与SOX4形成复合物以H3K27me3非依赖的方式反过来调控METTL3的表达。

更加重要的是，此研究通过体外细胞和小鼠颅内原位成瘤实验证实，靶向SOX4-EZH2/METTL3轴可以有效提升TMZ治疗效果。

综上所述，该研究发现m6A甲基转移酶METTL3和H3K27me3甲基转移酶EZH2形成调控回路，加剧GBM患者对TMZ药物的抵抗，靶向METTL3-EZH2轴使得耐药GBM重新对TMZ敏感。本研究为设计针对耐药GBM的新型治疗药物，提高耐药GBM患者疗效，改善预后有着积极的临床意义。

李福喜 博士为该论文第一作者，陈思韵硕士为共同第一作者。赵蔚教授为论文通讯作者，中南大学湘雅医院刘庆教授和龙文勇博士为共同通讯作者。

论文链接：

http://dx.doi.org/10.1002/ctm2.553

参考文献：

1.Hottinger AF, Pacheco P, Stupp R. Tumor treating fields: a novel treatment modality and its use in brain tumors. Neuro-oncology. Oct 2016;18(10):1338-49.

2.Han B, Meng X, Wu P, et al. ATRX/EZH2 complex epigenetically regulates FADD/PARP1 axis, contributing to TMZ resistance in glioma. Theranostics. 2020;10(7):3351-3365.

3.Wu P, Cai J, Chen Q, et al. Lnc-TALC promotes O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase expression via regulating the c-Met pathway by competitively binding with miR-20b-3p. Nature communications. May 3 2019;10(1):2045.

4.Lin S, Choe J, Du P, Triboulet R, Gregory RI. The m(6)A Methyltransferase METTL3 Promotes Translation in Human Cancer Cells. Molecular cell. May 5 2016;62(3):335-345.

5.Zhang S, Zhao BS, Zhou A, et al. m(6)A Demethylase ALKBH5 Maintains Tumorigenicity of Glioblastoma Stem-like Cells by Sustaining FOXM1 Expression and Cell Proliferation Program. Cancer cell. Apr 10 2017;31(4):591-606.e6.