Cancer Discovery综述:肿瘤微环境中的代谢相互依赖

意义：癌细胞的代谢重编程是源于内在和外在因素的信号会聚的结果。内部信号传导维持基础代谢状态，而外部信号则基于代谢物的可用性和细胞需求来微调代谢过程。因此，成功靶向代谢途径将需要基于癌症的基因型，肿瘤微环境组成和组织位置。

代谢重编程作为癌症的特征之一，赋予了癌细胞在营养缺乏的肿瘤微环境（TME）中生长和增殖的潜能。癌症的代谢研究源自Otto Warburg的发现，即肿瘤会消耗葡萄糖产生乳酸不管是否有氧气，而正常细胞通常利用氧化磷酸化（OXPHOS）。这种“Warburg效应”或有氧糖酵解被证明在多种肿瘤中都存在。尽管有氧糖酵解是一种低效的能量产生手段，但此过程提供了必需的糖酵解中间产物，这些产物被用于癌细胞生长和增殖所需的过程中。并且糖酵解使得NAD+还原成NADH，而NADH是许多酶的辅酶。除糖酵解外，癌细胞还利用其他核心代谢过程（例如谷氨酰胺分解和脂肪酸氧化）来满足其能量需求或合成代谢过程，例如蛋白质和核苷酸生物合成，一碳代谢和脂质生物合成。

癌症代谢研究的主要重点是了解合成代谢和氧化还原稳态的核心代谢功能是通过何种癌细胞的致癌突变和TME中的宿主因素来调控的。诱导合成代谢和氧化还原缓冲能力为营养缺乏和乏氧TME中的癌细胞提供了生存优势。尽管众所周知，合成代谢和氧化还原稳态是癌症生长的关键，但仍需要澄清是否特定机制或因素驱动了这些代谢适应性以及这些适应性是否可以靶向抑制癌症。而对癌细胞中异常致癌信号的研究，以及阐明由基质细胞，免疫细胞和内分泌系统产生的对于癌细胞代谢起调节作用的因子，为上述问题提供了一些答案。

越来越多的证据表明，这些宿主信号基于微量营养素和信号分子的利用来促进癌细胞的代谢适应性，从而驱动癌细胞的代谢节点。例如，在癌症中激活的最常见的信号传导途径之一，PI3K及其下游效应因子AKT和mTOR，驱动了许多代谢过程。在癌症中，这些成分通常通过多种机制激活，包括通过突变直接激活，通过上游致癌基因突变间接激活，以及通过宿主来源的因子外源性激活，所有这三种机制通常共同作用于癌细胞的通路激活和最佳代谢活性。胞外信号可以是生长因子，细胞因子，趋化因子和/或激素的形式，可以作为信号放大器来增强核心代谢功能，从而促进癌细胞的增殖和生存。

由于生化反应的大量冗余，多种酶同工型的存在，代谢过程的可逆性，各种补充物（补充三羧酸（TCA）循环中间体的一系列反应或途径）输入到代谢循环（例如将谷氨酰胺送入TCA循环），以及可用的多种能源物质，代谢途径显示出很高的可塑性。所有这些特征使癌细胞能够适应具有挑战性的TME。值得注意的是，代谢酶几乎很少经过基因修饰，而是在癌基因和抑癌基因突变（例如，突变KRAS或PTEN缺失）的下游并受其调控。本节总结了特定的致癌基因和抑癌基因，这些基因调节了肿瘤进展的代谢途径（图1）。

 

MYC的表达可以通过许多转录因子来调节，例如CCHC型锌指核酸结合蛋白（CNBP），叶酸结合蛋白，WNT途径下游的转录因子7（TCF），以及microRNA（miR-34，miR-145和let-7）。此外，MYC的翻译后修饰（如磷酸化和泛素化）可以调控MYC蛋白的稳定性。值得注意的是，这些MYC修饰也能被源自癌相关成纤维细胞（CAF）的因子，例如酸性成纤维细胞生长因子（FGF1）的旁分泌信号传导来调节。总之，这些发现强调了MYC作为上游致癌基因激活或外在因子信号转导促进肿瘤代谢状态的核心作用。

抑癌基因p53影响许多癌症特征。它在癌症中的功能丧失会增加糖酵解通量，从而促进合成代谢和氧化还原稳态。野生型p53可以在许多水平上抑制糖酵解。首先，p53通过抑制GLUT1和GLUT4的表达来抑制葡萄糖的摄取。其次，p53通过抑制磷酸甘油酸突变酶1（PGM1）来抑制糖酵解通量，该酶将3-磷酸甘油酸（3PG）转化为2-磷酸磷酸甘油酯（2PG）。第三，p53抑制TP53诱导的糖酵解和细胞凋亡调节剂（TIGAR），以降低2,6-二磷酸果糖的水平，从而抑制糖酵解并降低细胞内ROS水平。除糖酵解外，p53还通过其转录抑制SREBP1（脂质代谢的主要调节剂）来减少脂质代谢。野生型p53还诱导转录以维持α-酮戊二酸（α-KG）含量，以增加5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）水平。p53的缺失或突变灭活导致5hmC降低，这与去分化的恶性病变有关。

最近的研究已经确定了脂质过氧化引起的细胞死亡形式的p53的新功能，称为铁死亡。p53可以通过调节溶质载体家族7成员11（SLC7A11，也称为xCT，是一种与钠无关的胱氨酸-谷氨酸抗转运蛋白），亚精胺/精胺N1-乙酰基转移酶1（SAT1）和谷氨酰胺酶2（GLS2）来增强肥大症。p53也可以通过抑制二肽基肽酶4（DPP4）活性或诱导细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（CDKN1A/p21）来抑制铁死亡。

LKB1，也称为丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11），是一种在Peutz-Jeghers综合征（PJS），胰腺癌，非小细胞肺癌和宫颈癌中失活的抑癌基因。LKB1的种系突变发生在80％的PJS患者中，致癌风险增加，尤其是胃肠道肿瘤。LKB1是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，可磷酸化并激活AMPK（一种中央代谢传感器）。LKB1还激活AMPK家族激酶-盐诱导型激酶1（SIK1）和SIK3，这对于限制肺癌的生长至关重要。从机理上讲，SIK1和SIK3的遗传缺失会导致AP1和IL6信号转导上调，这在LKB1缺失和SIK1/3缺失的人类肺部肿瘤中都很常见。LKB1还通过AMPK介导的磷酸化以及TSC2和Raptor（mTOR的调节相关蛋白）的抑制来调节mTORC1。LKB1是细胞代谢的广泛调节剂，影响肝脏，肌肉和脂肪组织中的脂质，胆固醇和葡萄糖代谢。具体而言，LKB1-AMPK通过使代谢酶HMG-CoA还原酶（HMGCR）和乙酰基-CoA羧化酶1（ACC1）磷酸化来抑制脂肪酸和胆固醇的合成。通过SREBP1起作用，LKB1-AMPK途径抑制脂肪生成，从而抑制细胞生长和肿瘤发生。胰腺癌在KRAS激活的情况下，LKB1丢失会导致DNA甲基转移酶的上调和DNA甲基化的升高。因此，LKB1缺乏使细胞和肿瘤对丝氨酸生物合成和DNA甲基化的抑制敏感。

LKB1与PTEN一起抑制STAT3，JNK，MYC和环氧合酶2等抗凋亡因子。此外，LKB1-AMPK途径可使p27磷酸化并使其稳定，从而在生长因子戒断和代谢应激的情况下使细胞存活。重要的是，该机制将通过LKB1-AMPK途径感受营养物浓度与通过p27进行的细胞周期进程联系起来。关于营养的可利用性，LKB1-AMPK还可以通过其磷酸化和ULK1（一种自噬引发激酶）的活化来调节自噬。因此，LKB1-AMPK途径在肿瘤生长重要的新陈代谢的许多方面都起作用，因此代表了癌症治疗的主要靶标。沿着这些思路，正在对患有癌症的患者进行AMPK激动剂二甲双胍的临床试验（NCT03238495）。

尽管不常见，但在特定的癌症中代谢酶可以发生遗传改变。例如，有限的丝氨酸和甘氨酸限制了大脑环境，从而限制了转移性肿瘤的生长。为了克服这种代谢限制，转移到大脑的乳腺癌和黑色素瘤细胞会放大磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）。PHGDH催化3-磷酸甘油酸酯转化为3-磷酸羟基丙酮酸，这是丝氨酸生物合成途径的第一步。在高度侵袭性的脑转移细胞中，PHGDH介导的丝氨酸合成对于核苷酸产生和细胞增殖很重要。由于丝氨酸代谢将甲基基团提供给一碳和叶酸池以进行核苷酸生物合成，因此对PHGDH的抑制会抑制肿瘤的生长。

异柠檬酸脱氢酶（IDH）1或2的功能改变性突变导致产生另一种产物D-2-羟基谷氨酸（D2HG），即α-KG的还原形式。在神经胶质瘤和急性髓性白血病（AML）中观察到IDH1/2突变，这些突变通常导致瘤内D2HG浓度在毫摩尔范围。这种致癌代谢产物D2HG干扰了需要α-KG作为共底物的双加氧酶的功能，包括双加氧酶，例如脯氨酰羟化酶，胞嘧啶羟化酶和组蛋白脱甲基酶。这些双加氧酶调节基因表达和表观遗传状态，维持正常的细胞分化程序。与D2HG相似，α-KG的另一种还原代谢物是L-2-羟基戊二酸酯（L2HG）。L2HG是2HG的L对映异构体，由于丢失L-2-HG脱氢酶（L2HGDH），在肾细胞癌（RCC）中通常升高。L2HG抑制赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶6A（KDM6A），后者使H3K27me3脱甲基。因此，升高水平的L2HG会增加H3K27me3的阻遏性组蛋白标记，导致RCC肿瘤的生长和转移增加。同样，富马酸水合酶（FH）或琥珀酸脱氢酶（SDH）复合物的功能丧失突变可在多种肿瘤中产生过量的富马酸和琥珀酸。尽管富马酸和琥珀酸的促肿瘤功能尚未在癌症中确立，但富马酸和琥珀酸的过量生产可能会干扰双加氧酶的活性。

细胞利用外源性信号来启动代谢过程，有证据表明环境的改变改变了代谢途径。外源性因子以离散的方式调节细胞代谢，其驱动力是这些因子在解剖学上不同部位的可及性，以及常驻免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞组成的差异。这些差异进一步反映在体外与体内模型系统的代谢中。例如，在许多离体组织培养系统中，谷氨酰胺是TCA循环的主要碳供体，而体内代谢追踪显示多种碳源，包括来自葡萄糖和谷氨酰胺的乳酸。本节回顾了微环境中决定肿瘤代谢特征的因素（图2）。