FDA批准『Ivosidenib』用于IDH1突变的晚期或转移性胆管癌！

胆管癌是一种起源于肝内和肝外（包括肝门周围和胆道远端）不均匀的胆道上皮肿瘤。基因组分析表明，胆管癌存在约40%可作为治疗靶点的基因突变，具有靶向治疗的可能。¹

首个获批作为胆管癌靶向治疗的靶点是FGFR2基因融合或重排（2020年4月17日，FDA加速批准pemigatinib；2021年5月28日，FDA加速批准infigratinib）。^2,3 FGFR2基因融合或重排在胆管癌中的整体发生率为9~14%，在肝内胆管癌中发生率更高，可达45%。^2,4

第二个获批作为胆管癌靶向治疗的靶点是IDH1基因突变。2021年8月25日，FDA批准 ivosidenib（Tibsovo，施维雅公司）用于既往接受过治疗且携带IDH1基因突变的局部晚期或转移性胆管癌成人患者。同时，FDA还批准了Oncomine Dx Target Test（赛默飞世尔旗下Life Technologies）为其伴随诊断，用于选择IDH1基因突变胆管癌患者接受 ivosidenib治疗。⁵

FDA此次批准是基于一项随机（2:1）、多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验AG120-C-005（NCT02989857）研究结果，该试验入选了185例携带IDH1基因突变的局部晚期或转移性胆管癌成人患者，这些患者必须在至少一种但不超过两种既往治疗方案（包括至少一种含吉西他滨或5-氟尿嘧啶）治疗后进展。患者随机接受每天一次口服 ivosidenib 500mg或匹配的安慰剂，直到疾病进展或出现不可接受毒性。

Oncomine Dx Target Test检测入组的IDH1突变胆管癌患者中，70%为R132C突变，15%为R132L突变，12%为R132G突变，1.1%为R132H突变，1.6%为R132S突变。

主要疗效终点是独立审查委员会（IRC）根据RECIST 1.1确定的PFS。该试验表明，随机分配至 ivosidenib 组的胆管癌患者的PFS有统计学显着改善（HR 0.37; 95% CI: 0.25, 0.54; p<0.0001），疾病进展和死亡风险降低63%。OS分析不显著（0.79; 95% CI: 0.56, 1.12; p=0.093），70%随机接受安慰剂的患者在影像学疾病进展后交叉接受 ivosidenib治疗。

胆管癌患者最常见的不良反应（≥15%）是疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹水、呕吐、贫血和皮疹。

IDH1是人类癌症中代谢基因（metabolic genes）发生突变频率最高的，并干扰细胞新陈代谢和表观遗传调控，从而促进肿瘤发生。IDH1基因编码的异柠檬酸脱氢酶1是一种代谢酶，正常情况下催化异柠檬酸氧化脱羧成ɑ-酮戊二酸（α-KG）。

当IDH1基因发生突变时（mIDH1），导致异柠檬酸正常氧化脱羧功能丧失，同时获得一个新的催化功能，催化α-KG到2-羟基戊二酸（2-HG）的转化。而2-HG抑制一些表观遗传氧化酶，造成基因表达异常（或细胞能量代谢异常等）而诱发癌症发生。

▲ IDH1突变与癌症发生

简言之就是：IDH1突变导致2-HG异常增高，2-HG是一种肿瘤细胞代谢产物，可能在胆管癌的发生中起着重要作用。Ivosidenib（IDH1抑制剂，肿瘤代谢调节药物，一种新型靶向疗法）通过减少致癌代谢物2-HG的异常生成发挥作用，从而导致恶性细胞分化。

胆管癌（CCA）主要分为肝外胆管癌（ECC）和肝内胆管癌（ICC），根据45篇公开发表的 5,393例胆管癌（4,214例ICC；1,123例ECC及56例解剖位置不明胆管癌）IDH1突变频率数据显示：全球ECC的IDH1突变频率为 0.8%，ICC的IDH1突变频率为 13%，ICC的IDH1突变频率显著高于ECC。⁶

先看亚洲中心数据：ICC IDH1突变频率显著高于 ECC IDH1突变频率（8.8% vs 0.9%）；

再看非亚洲中心数据：ICC IDH1突变频率显著高于 ECC IDH1突变频率（16.5% vs 0.6%）；

最后看美国中心数据：ICC IDH1突变频率显著高于 ECC IDH1突变频率（18% vs 0.4%）。

▲ ECC和ICC患者中IDH1突变频率

此次，FDA批准了赛默飞世尔旗下Life Technologies公司的 Oncomine Dx Target Test 作为 ivosidenib的伴随诊断，用于选择IDH1基因突变胆管癌患者接受 ivosidenib治疗。

 Oncomine Dx Target Test是一款肿瘤NGS检测产品（ODxTT，23基因DNA+RNA检测panel），最初于2017年首次被FDA批准用于伴随诊断。现在它已被FDA批准用于四种非小细胞肺癌（NSCLC）靶向药物/方案（达拉非尼+曲美替尼，克唑替尼，吉非替尼和pralsetinib）和一种胆管癌（CCA）靶向药物（ ivosidenib）的伴随诊断。该产品目前还在超过15个国家/地区获得批准，包括美国、欧洲各国、日本、韩国和中东。

▲ 来源于SSED文件

参考资料： 

1.Nakamura, H. et al.Genomic spectra of biliary tract cancer. Nat. Genet. 47, 1003–1010 (2015).

2.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-treatment-patients-cholangiocarcinoma-cancer-bile-ducts

3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pemigatinib-cholangiocarcinoma-fgfr2-rearrangement-or-fusion

4.Katoh Masaru,Fibroblast growth factor receptors as treatment targets in clinical oncology.[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2019, 16: 105-122.

5.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-ivosidenib-advanced-or-metastatic-cholangiocarcinoma

6.Boscoe Audra N,Rolland Catherine,Kelley Robin Kate,Frequency and prognostic significance of isocitrate dehydrogenase 1 mutations in cholangiocarcinoma: a systematic literature review.[J] .J Gastrointest Oncol, 2019, 10: 751-765.