BLOOD：甲氨蝶呤不同给药途径预防NHL CNS复发的大型研究

DLBCL CNS复发    

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中枢神经系统（CNS）复发的整体发生率仅有5%左右，但这部分患者的预后较差，中位生存期一般仅有3-7个月。并且CNS复发多发生于诊断后数月内，因此CNS复发的高危患者需要进行CNS预防。

不同指南和机构对于需要CNS预防的高危因素都不尽相同，且关于CNS预防的建议途径也有差异。可用于CNS预防的药物有甲氨蝶呤、阿糖胞苷、R2-CHOP方案、伊布替尼等。

不过也有专家认为，利妥昔单抗时代CNS预防的地位尚未得到证实且有争议。

不管怎么说，目前常用的CNS预防方案是甲氨蝶呤(MTX)，可以鞘内注射(IT)也可以大剂量(HD)全身给药。一般认为，两者的差异主要在于HD-MTX的薄壁组织渗透能力更强，当然代价就是血液学、肾脏和其他毒性也更太强；而鞘内给药的分布容易受限，但一般毒性较小且在基石治疗手段时可推迟给药。

当然，进入利妥昔时代后，关于甲氨蝶呤鞘内注射和大剂量全身给药的大型头对头对比研究还没有报道。

因此，《BLOOD》杂志9月底报道了一个大型、多中心、回顾性、真实世界研究，纳入美国21个癌症中心1162例CNS预防的侵袭性非霍奇金淋巴瘤成人患者。结果发现甲氨蝶呤鞘内注射和大剂量全身给药这两个预防途径在CNS复发率没有统计学差异。文章部分内容分享如下

  患者

纳入的患者中有弥漫大B细胞淋巴瘤、高级别淋巴瘤、惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤转化的侵袭性淋巴瘤。患者均在一线免疫化疗期间接受单途径CNS预防。研究期间为2013-2019（注：利妥昔单抗1997年在美国上市）。

1162例患者中，中位年龄62岁，60%为男性，75%为ECOG 0-1分，79%诊断时为晚期，37%有B症状；66%的患者LDH升高，包含20%≥正常值上限3倍；患者中67%为DLBCL，26%为高级别淋巴瘤（其中80%为双打击）。

一线治疗方案：47.5%为R-CHOP，45.1%为R-EPOCH，7.4%为其他。因多数患者为晚期，中位免疫化疗周期数为6，但早期患者中位数为4。

CNS预防方面，患者中有894例 (77%)接受了鞘内注射甲氨蝶呤，236例 (20%)接受大剂量甲氨蝶呤全身给药；另有32例 (2.8%)因毒性转换方案，后续仅分析了毒性，因此后期分析的为1162-32=1130例患者。

NCCN-IPI评分：低危(0-1; n=12, 1.0%), 中低危(2-3; n=198, 18%), 中高危(4-5; n=495, 43%), 高危 (≥6; n=302, 30%); 另有155例 (13%)的数据不完整。

CNS-IPI评估的CNS复发风险：低危(0-1; n=196, 18%), 中危(2-3; n=546, 51%), 高危(≥4; n=321, 30%);67 (5.9%)的数据不完整。

甲氨蝶呤鞘内注射较大剂量全身给药，年龄≥70 (26 vs 18%, p=0.006)、基线肾功能受损 (17.8 vs 13.1%, p=0.10)和/或R-EPOCH免疫化疗 (87 vs 13%, p<0.0001) 的比例更高，并且双打击患者中鞘内预防的比例也更高 (90 vs 10%, P<0.0001)，也反映出双打击患者中更多R-EPOCH方案的应用。与之相反，HD-MTX预防的患者中睾丸浸润(11 vs 4.9%, p=0.001)和结外总负荷 (≥2个病灶) (48 vs 34%, p<0.0001)的患者更多。

  预防措施

所有患者均接受甲氨蝶呤预防，但鞘内预防的894例患者中有121例(13.5%)还接受阿糖胞苷预防，除此之外未记录其他预防性药物。

HD-MTX组最常见的剂量是3.5 g/m2 (n=176, 75.5%)，另有17例 (7.3%)因肾功能紊乱剂量为<3.0 g/m2，以及4例 (1.6%)的剂量≥4.0 g/m2。

鞘内给药组的预防性给药中位次数为4，而HD-MTX组为3。

  患者结局

中位随访2.4年，中位PFS和OS均未达到，2年PFS和OS率分别为71%和82%。1130例患者中，有64例（5.7%）在一线治疗后发生CNS复发。其中55里记录了复发的解剖学位置：22例仅限于柔脑膜，29例为薄壁组织（包含11例并发于柔脑膜），2例为其他。

  CNS预防与复发

两种不同的预防途径之间在复发率无显著差异：甲氨蝶呤鞘内48例 (5.4%) VS 大剂量全身给药16例 (6.8%) (OR=1.28, 95% CI 0.71-2.30; p=0.4)。

至CNS复发时间同样无统计学差异：甲氨蝶呤鞘内7.5个月 VS 大剂量全身给药9.5个月 (p=0.86)。

  CNS预防的毒性

共有134例（12%）患者发生CNS预防相关毒性，其中32例因毒性转换给药途径（其中30例由HD-MTX转为IT，主要是肾功能受损和甲氨蝶呤清除困难）。HD-MTX较IT患者的毒性更常见(25.4 vs 6%, p<0.0001)，主要包括：肾功能受损（n=47，多为HD-MTX后），甲氨蝶呤清除延迟（n=27）和腰穿后头痛（n=18）。

严重的粘膜毒性：HD-MTX组有9例，IT组有6例。

CNS预防相关的血液学毒性不常见。

37例患者因CNS预防毒性导致后续给药延迟，其中34例为HD-MTX（其中5例最终因毒性转换为IT给药）。

讨论

本研究是利妥昔单抗时代关于DLBCL患者CNS预防的最大型研究之一。结论是甲氨蝶呤不同给药途径的CNS复发率没有明显差异，且高危亚组患者的CNS复发率仍会提高。

其他因素也会影响CNS复发率，包括睾丸浸润、non-GCB DLBCL和结外肿瘤负荷高等，但双打击和其他传统意义上的高危结外单病灶浸润（肾脏/肾上腺、静脉窦、骨髓）并非主要高危因素（本次翻译未详细列明）。

作者也提出一个问题：虽然研究人群中CNS预防率比较高，但CNS复发率却接近历史对照，因此CNS预防措施是否可以提供足够的预防能力？

另有研究认为，不管是否给予甲氨蝶呤IT预防，其CNS复发率没有差异，但CNS预防患者的感染发生率却更高。一项META分析也未证实IT预防可以降低CNS复发率。HD-MTX也是一样，在高危患者中也未发现CNS复发率有差异，不管是整体或CNS-IPI分层。

注：也许这就是为什么纪念斯隆-凯特琳癌症中心淋巴瘤中心主席Gilles Salles在新英格兰的那篇综述《Diffuse Large B-cell Lymphoma》认为，CNS预防的地位（包括可以渗透中枢系统的全身用药）尚未得到证实且存有争议。

对于双打击患者， 在R-CHOP方案迅速普及的年代，HD-MTX较IT预防是否有优势?这也是个问题。

除了甲氨蝶呤，新兴的CNS渗透性药物，如来那度胺和伊布替尼也许可以作为甲氨蝶呤预防的替代物，但需要更多研究证实。