研究报告 | 靶向TNFR2药物在研现状

TNFR2靶点简介

肿瘤坏死因子受体超家族（TNFR）蛋白的成员是先天/适应性免疫细胞相互协调的关键，这些蛋白在免疫细胞生命周期中扮演着重要的角色，包括启动、抑制和凋亡等。TNFR2（Tumor Necrosis Factor Receptor 2）是一种Ⅱ型跨膜蛋白，为TNF受体超家族成员，由438个氨基酸组成，其中前235个氨基酸构成了受体的胞外段，跨膜部分由中间段的30个氨基酸构成，而胞内段则由余下的174个氨基酸构成。

研究发现，TNFR2已成为肿瘤免疫逃逸、肿瘤生长以及检查点阻断抵抗性的潜在诱因。TNFR2在多类肿瘤中选择性表达为表面癌基因，具有促进肿瘤细胞增殖的功能。TNFR2在肿瘤微环境中也会表达在抑制性免疫细胞中，包括调节性T细胞（Tregs）和髓源抑制性细胞，是免疫逃逸、肿瘤生长以及检查点阻断抵抗性的潜在驱动力。在急性髓细胞白血病、肺癌和卵巢癌等肿瘤中，异常升高的TNFR2+Treg亚群能够参与形成免疫抑制性的肿瘤微环境，削弱机体的抗肿瘤免疫反应，协助肿瘤的免疫逃逸，与不良预后有关。

TNFR2抑制剂能够特异性抑制在肿瘤微环境中高表达TNFR2的Treg细胞增殖，同时特异性杀伤肿瘤细胞，用于抗肿瘤治疗。同时，对于PD-1耐药的和PD1敏感的模型，TNFR2单克隆抗体均有明显的抑瘤效果，与PD-1抑制剂的联合用药是TNFR2单抗重要的开发策略，以进一步提升药物的抗肿瘤活性。

此外，凭借TNFR2高表达于Treg细胞的特点，针对自身免疫病，TNFR2激活剂可进一步活化Treg细胞，抑制Teff细胞（效应T细胞，Effector T Cells），下调免疫细胞的过度活化。因此，TNFR2作为肿瘤和自身免疫病的新一代治疗靶点，为肿瘤治疗提供了一种全新的策略。

图：TNFR2通路

TNFR2药物研发一览

TNFR2作为肿瘤和自身免疫病治疗的潜力靶点，目前在研项目较少，绝大多数仍处于临床前阶段，速度最快的也仅推进至Ⅰ期临床。放眼全球，BioInvent全面布局了TNFR2抑制剂与TNFR2激动剂，其中TNFR2抑制剂BI-1808已处于临床Ⅰ期，除了单药疗法外，与PD-1抑制剂联用方案是药物重要的开发策略。

聚焦国内，维立志博的TNFR2抗体药物LBL-019于9月29日临床试验申请获CDE受理，临床进展居前。此外，百济神州于2021年2月由Boston Immune（BITT）引入TNFR2抗体BITR2101，计划探索与替雷利珠单抗的联用方案。阿诺生物、先声药业亦布局了TNFR2单抗，相关药物均处于临床前阶段。

（1）BioInvent是一家临床阶段公司，致力于发现和开发用于癌症治疗的新型免疫调节抗体。BioInvent拥有两款TNFR2抗体，其中BI-1808是全球首个进入临床开发阶段的TNFR2抑制剂，BI-1910为一款TNFR2激动剂，目前处于临床前阶段。2021年4月，BI-1808获FDA批准开展1/2a期临床试验。BI-1808的Ⅰ期临床分为两部分，A部分为剂量递增试验，以评估药物的安全性、耐受性并确定Ⅱ期试验剂量（RP2D）；B部分为探索BI-1808联用MSD的Keytruda，以确定联用方案的安全性和耐受性。

图：TNFR2激动剂与拮抗剂示意图

（2）维立志博的LBL-019是一款高亲和力抗TNFR2人源化单克隆抗体，2021年9月30日临床试验申请获CDE受理。临床前试验表明，LBL-019可显著促进效应T细胞的活化和增殖，在小鼠肿瘤模型中，单药即显示出显著的抗肿瘤效果，与PD-1抗体联用具有进一步的协同作用；在食蟹猴上完成的GLP临床前安全性评价显示，最大剂量200 mg/kg下无明显毒副作用；同时药学研究表明，LBL-019生产工艺稳定、质量可控、制剂稳定、具有产业化条件，可以为临床研究提供安全有效、质量可控的产品。

（3）BITR2101是一款以TNFR2为靶点的单克隆抗体，由Boston Immune（BITT）研发，目前处于临床前阶段。2021年2月，百济神州以1660万美元的预付款及至多1.05亿美元的里程碑费用获得了BITR2101在亚洲、澳大利亚和新西兰的独家开发、生产和商业化权益。双方计划能启动多项I期临床试验，评估BITR2101，包括联合百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗的组合用药研究。

（4）阿诺生物的AN3025是一种新型人源化IgG1 TNFR2抗体，目前处于临床前开发阶段。该抗体以亚纳摩尔级亲和力结合人体细胞TNFR2的胞外域，并阻止其配体TNF结合TNFR2。

在2021年AACR上，阿诺医药以壁报形式公布了AN3025的临床前数据，试验结果显示，AN3025抗体在结合人体TNFR2方面显示出极高的亲和力，并可以阻断TNFR2与TNF的相互作用。该抗体在Treg/Teff共培养试验中对干扰素-γ(IFN-γ)的产生表现出一定的促进作用，并在hTNFR2小鼠模型单独给药试验中显著抑制了MC38肿瘤的生长。

（5）先声药业的SIM-235为一款人源化TNFR2抗体，目前处于临床前阶段。在2021年AACR上，先声药业的公布了SIM-235的临床前研究数据。实验结果显示，SIM-235可以有效减少Treg的增殖，同时下调Treg细胞上TNFR2的表达。在体内，SIM-235或与PD-1抑制剂的联用方案在不同肿瘤模型中都能观察到肿瘤生长的显著抑制。

小结

TNFR2已成为肿瘤免疫逃逸、肿瘤生长以及检查点阻断抵抗性的潜在诱因。研究表明，TNFR2+ Treg亚群在肺癌、卵巢癌、白血病等肿瘤中异常升高，协助肿瘤免疫逃逸，与疾病的进展和不良预后关联密切。TNFR2抑制剂能够特异性抑制在肿瘤微环境中高表达TNFR2的Treg细胞增殖，同时特异性杀伤肿瘤细胞，临床治疗前景广阔。目前，全球布局TNFR2抑制剂的企业较少，BioInvent 的BI-1808是全球首个获批临床的TNFR2抑制剂，正处于临床Ⅰ期。国内维立志博、阿诺生物、先声药业等均深耕于TNFR2抑制剂，百济神州通过Lincense in的方式切入这一赛道。对于TNFR2抑制剂，未来重要的研发策略为与PD-1抑制剂的联用方案，有望实现1+1＞2的临床效果

作者：bioSeedin柏思荟