氯胺酮抗抑郁作用及其机制探究

中国医科大学附属盛京医院麻醉科，沈阳 110004

国家自然科学基金（81870838，81671311）

【综述】

抑郁症是一种常见的慢性精神疾病，与心血管疾病、糖尿病、癌症等疾病的发生、发展密切相关 ，给社会带来严重的医疗负担。传统抗抑郁药物（如选择性5‑羟色胺再摄取抑制剂和5‑羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等）起效缓慢，需几周至数月才能产生明确治疗反应，且对于难治型抑郁症（treatment ‑resistant depression, TRD）和双向情感障碍等疗效有限。近年来，氯胺酮已被证明具有快速、强效的抗抑郁作用，成为目前临床治疗情绪障碍的一大热点。

氯胺酮是一种离子型谷氨酸能N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体（glutamatergic N‑methyl‑D‑aspartate receptor, NMDAR）拮抗剂，主要用于临床麻醉的诱导和维持，因其具有精神样不良反应及潜在成瘾性，需严格遵医嘱慎用。近年多项研究表明，亚麻醉剂量氯胺酮对TRD等抑郁症有快速、明确、相对持久的抗抑郁作用，在单次给药后数小时内即可观察到治疗效果，并持续约1周时间 。Phillips等 的研究也证实，对TRD患者每周静脉输注1次氯胺酮，可产生累积和持续的抗抑郁作用，明显减轻抑郁症状。此外，氯胺酮也被证实可在很大程度上改善抑郁症诱发的自杀意念 ，并且可以通过反复静脉输注氯胺酮使其效果增强 ；此研究在一定程度上表明氯胺酮对于防止自杀意念和抗抑郁的作用机制可能是部分独立的。氯胺酮具有（R）‑氯胺酮和（S）‑氯胺酮两种对映体，且二者抗抑郁作用存在构效差异性。有证据表明，其抗抑郁作用强弱顺序为（R）‑氯胺酮>（R，S）‑氯胺酮>（S）‑氯胺酮 。

氯胺酮抗抑郁作用机制不仅是NMDAR阻断，但到目前为止，氯胺酮抗抑郁作用的机制尚不明确。本文旨在综述氯胺酮抗抑郁作用的可能机制。

2.1　氯胺酮抗抑郁作用不完全依赖于NMDAR拮抗

最初关于氯胺酮抗抑郁作用机制的探索通常推测是依赖于直接的NMDAR抑制。但Zanos等 的研究发现，尽管（S）‑氯胺酮对NMDAR的亲和力是（R）‑氯胺酮的3~4倍，但（R）‑氯胺酮在啮齿动物模型中表现出比（S）‑氯胺酮更为持久的抗抑郁作用。此外，药效学活性与氯胺酮相似的NMDA离子通道阻滞剂（如MK‑801等）并未表现出类似氯胺酮的强效抗抑郁作用 ，这使我们不得不重新思考强效NMDAR抑制在氯胺酮的持续抗抑郁作用中可能不发挥主要作用 。

由于低浓度氯胺酮强效抑制NMDAR，故在发挥抗抑郁作用的同时，也可能会产生解离症状、滥用倾向等问题，给临床应用带来诸多限制。研究表明，氯胺酮代谢产物（2R，6R）‑羟基去甲氯胺酮［（2R,6R）‑hydroxynorketamine, （2R，6R）‑HNK］在与氯胺酮相似剂量下可诱导抗抑郁作用 ，且不依赖NMDAR抑制，大大减少了不良反应的发生，这将为抗抑郁药物研究提供更为安全、有效的替代方向。

2.2　氯胺酮激活α‑氨基‑3‑羟基‑5‑甲基‑4‑异恶唑丙酸受体（alpha‑amino‑3‑hydroxy‑5‑methyl‑4‑isoxazole propionic acid receptor, AMPAR）发挥抗抑郁作用

Fukumoto等 进行的一项临床前研究表明，氯胺酮可促进谷氨酸释放，激活内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex, mPFC）突触后AMPAR，改善小鼠抑郁样行为，AMPAR拮抗剂2，3‑二羟基‑6‑硝基‑7‑氨磺酰‑苯喹喔啉‑2，3‑二酮预处理可使其抗抑郁作用完全阻断，提示AMPAR参与了氯胺酮的抗抑郁作用。成年人海马AMPAR主要由GluA1和GluA2或GluA2和GluA3亚基构成，GluA1 Ser845磷酸化可促进AMPAR快速插入突触后膜。研究表明，野生型小鼠氯胺酮暴露15 min可观察到GluA1 Ser845的磷酸化水平和总GluA1膜表面丰度显著增加；但对于GluA1 S845A基因敲除小鼠，氯胺酮并不能增加GluA1膜表面丰度，也无法诱导出抗抑郁样反应，证实氯胺酮抗抑郁作用需要AMPAR亚基GluA1磷酸化 。

（R）‑氯胺酮及（2R，6R）‑HNK的抗抑郁作用也由AMPAR介导 ，且（2R，6R）‑HNK可能是（R）‑氯胺酮发挥抗抑郁作用的关键 。但也有研究对这一观点提出质疑 ，因细胞色素P450抑制剂预处理［防止（2R，6R）‑HNK产生］小鼠在（R）‑氯胺酮作用下并未表现出抗抑郁效应缺失，提示（2R，6R）‑HNK的产生对（R）‑氯胺酮快速、持续的抗抑郁作用不是必需的。因此，（R）‑氯胺酮及（2R，6R）‑HNK的抗抑郁机制还需进一步研究。

2.3　氯胺酮上调脑源性神经营养因子（brain‑derived neurotrophic factor， BDNF）发挥抗抑郁作用

BDNF是神经营养家族的一员，可促进神经细胞生长发育，影响突触形成和传递，调节突触可塑性 ，与情绪障碍等密切相关。其作用主要通过高亲和力受体原肌球蛋白相关激酶B（tropomyosin receptor kinase B, TrkB）所介导。Dong等 采用社会失败应激动物模型观察到，前额叶皮质（prefrontal cortex, PFC）和海马（DG和CA3）BDNF水平、TrkB磷酸化水平降低，提示BDNF‑TrkB级联信号的减弱导致了啮齿类动物抑郁样行为的发生，氯胺酮可促使BDNF表达正常化，激活TrkB级联信号，发挥抗抑郁作用；该作用可被ANA‑12（TrkB拮抗剂）阻断，提示BDNF的表达和释放是氯胺酮抗抑郁效应的必要条件 。通过激活TrkB，BDNF可增加雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）通路活性，抑制真核生物延伸因子2激酶表达，增强突触可塑性 ，实现持续抗抑郁作用。不可否认，BDNF‑TrkB信号通路在氯胺酮抗抑郁作用的神经生物学机制中起着关键作用。Shen等 进一步研究了BDNF调控的神经肽前体VGF与氯胺酮抗抑郁作用的关系，证实PFC VGF的敲除可阻断氯胺酮对

TrkB/mTOR信号的影响，提示VGF通过BDNF介导的信号通路调控TrkB/mTOR下游机制来实现氯胺酮的抗抑郁作用。

2.4　氯胺酮介导mTORC1信号发挥抗抑郁作用

哺乳动物mTOR是一种丝/苏氨酸激酶，由两个单独的蛋白复合物组成，即mTORC1和mTORC2，主要参与翻译调控，可调节神经发生和棘突生长等。Abelaira等 的研究表明，PFC mTORC1的激活参与了氯胺酮的抗抑郁作用，该效应可被雷帕霉素（特异性mTOR1抑制剂）完全阻断，提示PFC mTOR信号是介导氯胺酮快速抗抑郁机制的基础。然而也有研究显示，雷帕霉素预处理没有减弱氯胺酮抗抑郁作用。此外，Thelen等 的研究表明，氯胺酮能快速激活雄性小鼠mTORC1通路，诱导快速、持续的突触蛋白合成，增强mPFC或海马脊柱形成，但在雌性小鼠中仅诱导海马树突棘密度增加，这可能与性别分化所致动情周期和大脑区域依赖的分子通路不同有关。综上所述，mTORC1在氯胺酮抗抑郁机制中的作用仍存在争议，需要进一步研究分析。

2.5　氯胺酮间接激活阿片受体发挥抗抑郁作用

阿片类物质在调节与抑郁相关的情感性疾病方面有着重要作用。Williams等 进行的一项双盲交叉实验表明，纳曲酮（阿片受体拮抗剂）预处理减弱了氯胺酮的抗抑郁作用，这是在临床研究中第一次证实阿片受体的激活是氯胺酮抗抑郁作用的必要基础，并且其在氯胺酮抗自杀意念作用中也起到了重要作用 。Klein等 最新研究也证明了这一观点，但仅用吗啡药物激活阿片受体并不能再现类似氯胺酮的抗抑郁作用，提示氯胺酮并非直接激活阿片受体，而是可能通过NMDAR和阿片受体之间的相互作用来产生抗抑郁效果。Zhang和Hashimoto 在应用慢性社会挫败应激和脂多糖诱导的抑郁炎性模型上并未观察到纳曲酮阻断氯胺酮的抗抑郁作用；且另一研究表明 ，纳曲酮预处理不影响氯胺酮的抗抑郁作用，并可能加强对共病酒精使用障碍的治疗效果。因此阿片受体在氯胺酮抗抑郁机制中的作用需进一步实验研究和临床分析。

2.6　其他机制或靶点

2.6.1　氯胺酮促进p11蛋白表达发挥抗抑郁作用

p11蛋白广泛表达于海马和PFC，研究表明，在慢性不可预见性应激模型中，敲除p11后氯胺酮小鼠并未表现出持续抗抑郁效应，提示p11可能在氯胺酮抗抑郁作用中起到重要作用 。

2.6.2　氯胺酮激活血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号发挥抗抑郁作用

VEGF可促进神经再生，改善脑组织血液循环，与重度抑郁障碍密切相关。Deyama等 发现，抑制VEGF信号或其受体FLK‑1局部敲除可有效阻断氯胺酮抗抑郁作用，提示氯胺酮的抗抑郁作用可能通过mPFC中神经元VEGF‑FLK‑1信号介导。

2.6.3　突触可塑性与氯胺酮抗抑郁作用有关

氯胺酮的持续抗抑郁作用并非依赖于受体阻断，因为氯胺酮半衰期仅1~3 h。研究表明，慢性不可预见性应激所致抑郁症模型大鼠海马树突棘密度下降，诱发大鼠抑郁样行为，而氯胺酮可上调Rac1蛋白活性，增加树突棘密度和复杂性，改善大鼠抑郁样行为。Moda‑Sava等 研究发现，单次注射氯胺酮12~24 h后，PFC中树突棘密度增加，突触传递功能得到恢复，提示突触可塑性可能与氯胺酮的持续抗抑郁作用有关。

氯胺酮作为目前备受关注的一种新型抗抑郁药，起效迅速、效果显著，为抑郁症患者带来新的希望，但氯胺酮的多种不良反应和潜在成瘾性也同样令人担忧。因此进一步加深对氯胺酮抗抑郁机制的研究，探究氯胺酮相关代谢物及对映体的药理活性，以实现治疗靶点的明确和用药的精准，对提高抑郁药物治疗的安全性有极大帮助，有望为抑郁患者提供更多的治疗方案。