2021年全球ADC在研药物管线：靶点汇总分析

抗体药物偶联物又被称为ADC药物，其概念的提出最早可以追溯到100年以前，伴随抗体技术和蛋白质重组工程的进步，越来越多的ADC药物进入临床试验甚至上市。ADC药物的设计思路是将抗体与细胞毒药物进行偶联，从而同时发挥抗体高特异性与细胞毒小分子的高毒性，利用抗体-抗原的高度靶向结合将药物输送至肿瘤部位，将细胞毒药物强大的细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞，降低正常组织的毒副作用。ADC药物由单克隆抗体、偶联链(linker)和细胞毒性小分子药物三部分组成。小分子药物通过偶联链连接至单抗，ADC药物依靠单抗对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性达到肿瘤细胞，并通过内吞作用进入细胞，偶联链在细胞内低PH值或溶酶体蛋白作用下断裂，释放出细胞毒药物。ADC药物的出现无疑不填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白，进而提高了药物的特异性并改善了治疗窗口。

当然，全球各大药企也察觉到了这个庞大的市场缺口，根据不完全统计目前全球共有156款ADC药物处于临床研发阶段，其中，11款处于临床III期阶段，多数处于临床I期阶段。由于我国ADC药物研发起步相对较晚，目前共有38款ADC药物，多数仍然处于临床I期和临床前阶段。

ADC在研药物管线的主流靶点选择

ADC药物目前主要应用于肿瘤领域，因此要求抗原靶点能够在肿瘤细胞高表达，而在正常组织中低表达或者不表达，或仅在特定组织类型中有表达，此标准已足够严格导致很难找到好的靶点，因此在选择靶点时，还需要综合其他因素，包括表达该抗原的细胞类型、细胞所处的周期状态（如分裂期或静止期）、靶点的表达水平、以及靶点可及性等；其次，目标抗原应该存在于细胞表面，以便循环的mAb可进入。同时抗原靶点应具有一定的内吞能力，触发ADC-抗原复合物转运到细胞内。而肿瘤细胞表面抗原数量通常有限，抗原-抗体复合物的内化过程通常效率低下，所以，靶点的选择具有一定挑战性。

目前已上市的ADC药物中，CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA等5个靶点的适应症为血液瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2这3个靶点的适应症为实体瘤。关于靶点的可及性，实体瘤相对于血液肿瘤而言，具有更高的阻碍性。实体瘤的微环境等因素导致药物难以渗透，就这一层面而言，血液肿瘤的可及性更好，这也是为什么ADC药物会先在血液肿瘤领域取得突破的关键因素所在。

在研靶点渴望突破经典

从靶点来看，目前部分靶点赛道已经较为拥挤，产品刚上市就将面临较为残酷的竞争格局。自2020年起，ADC药物呈现就出资本竞逐的局面，截至2021年3月，全球已有十款ADC药物获批上市，从药融云数据库中可以查看到Kadcyla和Adcetris均于2020年在我国获批上市，从研发角度来说，大多数ADC药物在研靶点主要集中在HER2和TROP2，其中，HER2赛道最为拥挤，在国内目前共有13款产品，占国内ADC管线约34%，而T-DM1的先发优势和DS-8201的优异数据则进一步加剧了药物上市后的风险，扎堆适应症“跟跑”的价值开始变得十分有限。

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由于传统ADC靶点赛道日趋拥挤，部分ADC研发企业开始逐步探索创新靶点，而且该类靶点赛道尚未形成明显竞争格局，所以仍然有较大的发展潜力，目前除了HER2等经典的靶点之外，在药融云全球数据库中可以看到，由Seagen和Genmab联合开发的组织因子抗体药物Tisotumab vedotin，应用于子宫颈癌已经进入三期（NCT04697628）、实体瘤2期（NCT03485209）、卵巢癌2期；ImmunoGen研发的叶酸受体IMGN8533期临床FORWARD I研究(NCT02631876)虽未达到主要终点，但是显示出有效性，和FDA协商后，ImmunoGen启动了两项新3期临床研究：SORAYA研究(NCT04296890)及MIRASOL 研究(NCT04209855)，主要针对铂抵抗，高表达FRα的卵巢癌患者，预计2021年底或者2022年获得结果；LIV1也处于1/2期临床阶段，可以看到现阶段叶酸受体、组织因子、LIV-1、CEACAM等新靶点也取得了积极的进展，但是与国外相比，国内药企靶点选择仍然较为单一，研发同质性相对较高的问题有待解决。

                                                                               药融云全球数据库                                                                             药融云全球数据库

其实无论是从ADC 药物的研发层面来说还是从患者层面的临床用药缺口来看，各大药企表现出的热情高涨，很大程度上因为第三代定点偶联技术的应用使得ADC药物功能更加均一、稳定和有效，可以在治疗上取得更好的成果，从而赢的更高的市场份额。销售数据同样可以看到，据药融云数据库显示，2019-2020两年间共有6款ADC药物获FDA批准上市，其中较早上市的Adcetris和Kadcyla于2019年销售额分别达10.81亿美元和15.72亿美元，显然已经成为“重磅炸弹”产品，此外Polivy，Enhertu和Trodelvy也有成为重磅炸弹的潜力。

很明显在未来ADC 药物专利技术将成为 ADC 药企的核心竞争力， 一个高效的ADC药物需要综合考虑抗体（靶点及抗体筛选优化）、小分子药物、接头及连接技术及其之间的有效组合。再从国内看，ADC研发起步较晚，目前仍集中于热门靶点，是因为国内从事ADC药物开发的企业大多由单抗等生物药业务转化而来，比如说：诺灵生物、启德医药、多禧生物等，他们和国内大多数药企一样，ADC研究靶点主要集中在HER2和CD家族。整体来看其ADC药物发展相较于国外在抗体靶点、适应症和ADC结构设计等方面均存在进一步提升空间，但是相信随着2020年首个国产ADC药物荣昌生物RC48申报上市，未来中国ADC药物研发市场的发展将充满希望，这也会给国内患者带来更加多样化的中国式治疗方案。