新发现！紫杉醇的抗癌新机制

紫杉醇作为一种治疗癌症的“明星”药物相信大家都不陌生，从红豆杉树皮中提取分离的紫杉醇是一种天然的抗癌药物，是癌症治疗的基石。紫杉醇的适应症非常广泛，不仅对卵巢癌和乳腺癌治疗有效，对肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、脑瘤等其他部位的癌症也都有一定疗效。

目前，对于接受紫杉醇治疗的原发性乳腺癌患者，有两种标准的治疗剂量方案：1.每隔一周接受4剂175mg/m2紫杉醇；2.连续12周接受80mg/m2紫杉醇。两种治疗方案对于原发性乳腺癌的治疗均有治疗效果，但是只有大约50%的乳腺癌患者在紫杉醇治疗后显示肿瘤消退。由于目前临床上还没有生物标记物可以预测患者对紫杉醇的反应，医生和研究人员没有办法知道哪些患者会从中受益，因此对紫杉醇治疗作用机制的进一步研究显得尤为重要。

一直以来，大家比较认同紫杉醇的作用机制是由美国爱因斯坦医学院的分子药理学家Susan B. Horwitz在1979年提出的。Susan认为紫杉醇独特的抗肿瘤作用机制是通过抑制癌细胞的有丝分裂和触发细胞凋亡。几乎所有的真核细胞中都有微管蛋白的存在，它是细胞有丝分裂的“必需品”。通常，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。而紫杉醇的作用就打破了两者间的平衡，稳定和增强微管蛋白的聚合，防止微管的解聚，这就让肿瘤细胞在分裂过程中被“卡住”了，从而抑制了细胞分裂和增殖，发挥抗肿瘤作用。

然而，近期的一篇论文的发布对这个紫杉醇的抗癌机制有了新的发现，这有可能改善紫杉醇的应用现状。

一篇标题为“Chromosomal instability sensitizes patient breast tumors to multipolar divisions induced by paclitaxel”的论文被发布在Science Translational Medicine期刊上，研究团队来自美国威斯康星大学麦迪逊分校。研究团队发现了紫杉醇抗癌的新机制：紫杉醇并不是通过阻滞癌细胞有丝分裂的机制发挥抗肿瘤作用，而是通过在癌细胞的多极纺锤体上引起染色体错聚，增加了染色体不稳定性从而发挥其抗癌作用。同时染色体不稳定性的基线率有可能成为紫杉醇反应的预测性生物标志物。

在研究过程中，染色体不稳定性的发现是个关键点，而染色体的不稳定是由细胞分裂不正常时发生的错误引起。

正常的有丝分裂过程中，原始细胞的遗传物质（染色体形式）在两个相同的子细胞之间均匀地分布或"分离"。如果出现异常，染色体的分布将不平衡或"错误分离"，每个子细胞将包含错误数量的遗传物质。低发生率的染色体不稳定能导致细胞开始不可控制地分裂并引发肿瘤，如果这种错误分离是极端的，细胞将会死亡。

研究人员还发现，染色体不稳定程度高的癌症患者对紫杉醇更敏感，因此紫杉醇对其治疗效果也更好。这意味着染色体不稳定可以成为紫杉醇的治疗成功与否的一个的预测因素，可以利用染色体不稳定对患者提前进行生物标志物预测，最大可能的避免患者应用紫杉醇治疗无效但不良反应严重的问题。

作为该论文研究团队成员之一的Beth A. Weaver说“这是一个很有价值的发现，因为诊断性活组织检查对于患者来说是有必要的，而活检的剩余组织可以用来测量染色体的不稳定性，同时还可以使用该组织进行生物标记物检测。”

研究人员曾经认为，紫杉醇通过阻止癌细胞的分裂而发挥作用。然而，在之前对接受标准的、高剂量的紫杉醇治疗的患者的研究中，Weaver和他们的研究团队发现，这个模型无法成立。与事实相反，他们发现紫杉醇放大了癌细胞分裂中的错误分离。

Weaver说：“这向我们表明，过去三十年来我们认为紫杉醇的作用机制是错误的，这是一个很大的疑问和担忧。这使她和她的团队提出了一个假设：紫杉醇可能通过引起和利用染色体不稳定来发挥其抗癌作用。”

在这项新的研究中，研究团队研究了一个不易获得的乳腺癌样本。该样本是在乳腺癌患者接受典型的、低剂量的紫杉醇方案治疗中的细胞生命周期的一个非常具体的时刻获得的。随后，他们观察到细胞分裂过程中发生的情形。

在正常的细胞分裂中，细胞会形成一种叫做有丝分裂纺锤体的结构。有丝分裂纺锤体附着在细胞中心的染色体上，像一根小绳子一样，在细胞开始一分为二时将遗传物质分开。这将使适当数量的染色体留在原细胞中，并被添加到新的子细胞中。

这些纺锤体被固定在细胞的两端或两极的一个位置上。然而，在接受紫杉醇治疗的病人的样本中，纺锤体在细胞内形成了多个极点。这些细胞面临两种命运：异常的有丝分裂纺锤体通过细胞分裂得以维持，细胞死亡，肿瘤消退；或者有丝分裂纺锤体最终“集中”在传统的双极纺锤体上，这些细胞通常来说会对紫杉醇更有抵抗力。

Weaver对此解释说，“了解这种‘集中’是耐药性的主要机制，为确定新的药物靶点，开发使癌症对紫杉醇敏感的药物打开了大门。”

总的来说，这些发现可能代表了癌症群体在理解紫杉醇的方面迈出的重要一步。虽然许多非化疗疗法，比如靶向疗法和免疫疗法已被研发用于治疗乳腺癌，但Weaver在试图教紫杉醇这种老药一些“新招数”，这将会给紫杉醇的临床应用带来很大的优势。

Weaver 说："我们真正想做的是把这种药物从传统的化疗疗法转变为个性化治疗药物，这将是世界上最好的方法。因为紫杉醇不仅应用广泛，且价格不昂贵，而且临床医生有丰富的使用经验。如果能将紫杉醇变成个性化治疗的癌症护理方式，这将是一个巨大改进。"

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