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Nature Review: 铁死亡在疾病中的发病机制、生物学及作用

2021
10/21
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古麻今醉
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在引起细胞氧化应激的因素中，脂质双分子层中的脂质氧化修饰——特别是脂质过氧化——已成为决定细胞命运的重要调控因子，广泛的脂质过氧化通过一种被称为铁死亡的方式发生细胞死亡

自2012年铁死亡一词被提出以来， 铁死亡备受关注。这种独特的细胞死亡程序，受铁依赖的磷脂过氧化驱动，并受多种细胞代谢途径的调控（包括氧化还原稳态、铁代谢、线粒体活性和氨基酸、脂质和糖的代谢），以及各种与疾病相关的信号通路。多数器官损伤和退行性病变都是由铁死亡引起的。耐药肿瘤细胞，特别是那些处于间叶状态并且容易转移的肿瘤细胞，非常容易出现铁死亡。因此，通过药理调控诱导和抑制铁死亡，在治疗耐药肿瘤、缺血性器官损伤和其他与广泛脂质过氧化相关的退行性疾病方面有着巨大的潜能。2021年Xuejun Jiang等人在《NATURE REVIEWS | MOLECULAR CELL BIOLOGY》上发表了题为《Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease》的综述，系统阐述了铁死亡的分子机制和调控网络、铁死亡在抑制肿瘤和免疫监测中的生理功能、病理作用以及靶向治疗的潜能；并讨论了一些重要的概念和亟待解决的问题，这些都是未来铁死亡研究的重点，现简介如下：  

在引起细胞氧化应激的因素中，脂质双分子层中的脂质氧化修饰——特别是脂质过氧化——已成为决定细胞命运的重要调控因子，广泛的脂质过氧化通过一种被称为铁死亡的方式发生细胞死亡。脂质过氧化受环境和基因共同作用，包括热、辐射、代谢、氧化还原稳态和细胞间接触，以及致癌和抑癌信号。与诱导铁死亡的因素一样，越来越多的证据表明铁死亡在肿瘤抑制和免疫方面发挥着潜在的生理作用(图1)。同时，铁死亡也影响着某些真菌的发育和线虫的衰老。已有研究阐明了铁死亡的病理生理学关系，在治疗肿瘤和预防器官缺血损伤方面表现得尤为显著(图1)。   

 

Harry Eagle 在1950至1960年期间就已经观察到了这种类铁死亡现象，缺乏半胱氨酸可导致细胞死亡，而内源性合成的半胱氨酸可以抵抗细胞死亡。半胱氨酸是还原谷胱甘肽(GSH)生物合成的限速因子。对于谷胱甘肽合成，半胱氨酸能通过中性氨基酸转运体或通过Xc-–胱氨酸/谷氨酸反转运体(含SLC7A11和SLC3A2亚基的跨膜蛋白复合物，在下文被称为Xc-系统)被氧化并从环境中被摄取或利用蛋氨酸和葡萄糖的转硫途径合成。现有研究表明，合成GSH或者增强Xc-系统或GPX4的活性可以使细胞免受各种氧化应激尤其是缺乏硫醇时所引起的细胞死亡，这些早期的研究与铁死亡机制有关。  

铁死亡的机制  
早期研究发现Xc-系统-GSH-GPX4通路抑制铁死亡，而磷脂氢过氧化物(PLOOHs)是一种基于脂质的活性氧(ROS)形式，是抑制铁死亡的关键 (图2)。已发现依赖GPX4 的铁死亡监测通路，而PLOOH合成的机制，尤其是PLOOHs的前体多不饱和脂肪酸(PUFAs)的合成和激活也备受关注。这些研究都集中在细胞代谢上，揭示了铁死亡与代谢途径之间的密切联系。GPX4是主要的PLOOH中和酶，一种主流的机制认为erastin/RSL3诱导铁死亡。该机制表明GPX4 - RSL3失活直接诱导铁死亡，erastin通过抑制胱氨酸的转入使细胞失去半胱氨酸，而半胱氨酸是GSH的基本细胞组成部分，进而间接诱导铁死亡。PLOOHs积聚可使细胞膜产生快速、不可修复的损伤，导致细胞死亡(图2a)。因而，这些研究将铁死亡定义为一种细胞死亡程序，其机制又与其他已知的死亡过程不同。  
 
磷脂过氧化的驱动因素  
不受限的脂质过氧化是铁死亡的特征。1950年间的早期研究表明，微量元素硒、维生素E和半胱氨酸都可能抑制脂质过氧化。而激活脂质过氧化需要从脂质双分子层中含有多不饱和脂酰基的磷脂（PUFA-PLs)中除去一个双烯丙基氢原子(位于两个碳碳双键之间)。进而形成以碳为中心的磷脂基团(PL•)，之后与氧气反应产生磷脂过氧化氢自由基(PLOO•)，并从另一个PUFA上移除一个氢，形成PLOOH(图3)。如果不通过GPX4、PLOOH和脂质自由基（尤其是PLOO•和烷氧基的磷脂自由基(PLO•)）转换成相应的醇(PLOH)， 这些物质将通过移除PUFA-PLs远端的氢原子发生反应产生PLOOH，并与氧分子反应生成PLOOHs(图3)。最终，这将产生许多产物，包括脂质过氧化物的分解产物(如4-羟基壬烯酸和丙二醛)和被氧化和修饰的蛋白质。这种连锁反应可能最终破坏细胞膜的完整性，并致使细胞器和/或细胞膜破裂。在神经元相关研究中表明，PUFA-PL含量较高的膜容易受到过氧化反应的影响。现有研究尚不清楚与铁死亡相关的脂质过氧化细胞膜（如线粒体、内质网、过氧化物酶体、溶酶体和质膜）具体是哪种。细胞对铁死亡敏感性取决于脂质双分子层的不饱和程度，而脂质过氧化是如何发生的却依然不清楚。脂质自由基或氢氧自由基(•OH)的产生会引发非酶促脂质过氧化反应，这可能是由铁作为催化剂发生的Fenton反应所驱动的(图3)。某些脂氧合酶(LOXs)是靶向PUFAs的非依赖含铁血红素双加氧酶，能直接氧化生物膜上的PUFAs和含PUFA的脂质，说明LOXs也许能够诱导铁死亡。LOXs在铁死亡中的作用尚不清楚，而最新的研究表明，泛表达的细胞色素P450氧化还原酶(POR)在脂质过氧化中也发挥着作用。NADPH通过POR提供电子，下游的电子受体(如细胞色素P450和CYB5A)接受电子后相应地减少，这可能是通过PUFAs脱氢或减少三价铁(Fe 3 +)转化为二价铁(Fe ２+)（图3)直接或间接引发脂质过氧化。如下所述，Fe 3 +和Fe ２+之间的循环对于Fenton反应和脂质过氧化是至关重要的。   

铁死亡的代谢
 
铁、脂类、ROS和半胱氨酸在铁死亡中的作用表明细胞死亡方式和细胞代谢之间联系紧密。Jiang的研究试图探讨代谢是如何决定细胞的命运进一步来揭示铁死亡与代谢的复杂关系。自噬的分解代谢过程是应对各种应激的重要生存机制，但关于自噬是否能促进细胞死亡(即“自噬细胞死亡”)以及如何促进细胞死亡，这已经争论了几十年。研究发现，在培养基有完整的血清并缺乏氨基酸(触发自噬的状态)的情况下，自噬会促进非凋亡、非坏死形式的细胞死亡。血清中的转铁蛋白和谷氨酰胺是这种形式的细胞死亡所必需的，特异性地剥夺细胞培养基中的半胱氨酸可以触发细胞死亡。依赖铁和半胱氨酸的保护作用表明铁死亡是这些条件下细胞死亡的一种机制。自噬在缺乏半胱氨酸所致的铁死亡中是通过自噬降解铁蛋白(也称为铁自噬蛋白)实现的，这使得细胞内不稳定铁含量增加并使铁死亡更敏感(图4)。谷氨酰胺代谢或谷氨酰胺分解为缺乏半胱氨酸所致的铁死亡所必需，这将铁死亡与氧化代谢联系在一起。谷氨酰胺是促进线粒体三羧酸循环(TCA)的关键回补代谢物，它提高线粒体的呼吸速率和促进ROS产生。因此，线粒体的正常代谢功能与铁死亡有关——这一结论已通过药理学、细胞学和遗传学分析得到证实(图4)。   

不依赖GPX4的监测通路
 
最近全基因组筛选发现了不依赖GPX4的铁死亡监测机制。第一个机制涉及到铁死亡抑制蛋白1 (FSP1;也被称为AIFM2) 。AIFM1最初被认为是FSP1的同源物，可促进细胞凋亡(如FSP1/AIFM2)，现在认为它与线粒体膜间蛋白的运输和正确折叠有关。FSP1缺乏实质性的促凋亡功能，但实际上可以保护细胞免受抑制或缺乏GPX4基因而引起的铁死亡。FSP1是肉豆蔻酰基化的并与多种细胞膜结构（包括细胞膜、高尔基体和核周结构）有关。肉豆蔻酰化位点突变会失去抗铁死亡功能。由于NADH的泛醌氧化还原酶活性，FSP1通过还原泛醌(或其部分氧化产物半对苯二酚)产生泛醇来抑制脂质过氧化和铁死亡，进而直接减少脂质自由基终止脂质自氧化或间接通过再生氧化维生素E（一种强大的天然抗氧化剂）终止脂质自氧化(图2b)。另一项研究表明，GTP环水解酶1 (GCH1)通过其代谢产物四氢生物蝶素(BH4)和二氢生物蝶素(BH２) 来阻止铁死亡。BH4对含有两个PUFA尾的磷脂有抗氧化降解作用，这可能涉及到一种双重机制：直接捕获抗氧化自由基和参与泛醌的合成(图2c)。虽然GCH1在保护组织和器官免受铁死亡的作用仍不明确，但基因敲除研究表明，缺失GCH1基因的小鼠在妊娠中期会发生心动过缓和胚胎死亡。除了直接作用于脂质双分子层的过氧化物或通过捕获抗氧化自由基作用于磷脂的自由基外，可能还存在其他机制可以使细胞免受脂质过氧化损害。角鲨烯是胆固醇代谢的代谢产物,在胆固醇缺陷型淋巴瘤细胞株和原发肿瘤中有抗铁死亡作用，但这到底属于肿瘤亚型特异效应还是常见的保护机制还有待考证(图2 c)。  
铁死亡中的Hippo–YAP 信号通路  
Hippo–YAP信号通路参与了多种生物功能，包括细胞增殖和器官大小的控制。研究者对该通路在铁死亡中的作用进行了研究，观察到高密度生长的细胞往往对缺乏半胱氨酸和抑制GPX4所诱发的铁死亡具有更强的抵抗力。从机制上讲，上皮细胞内铁死亡的细胞密度效应是由E -cadherin介导的细胞-细胞接触所介导的，该细胞通过NF2(也被称为Merlin)肿瘤抑制蛋白激活Hippo信号通路，从而抑制核转位和转录共同调控YAP因子的活性。YAP靶控几种铁死亡的调控因子（ACSL4、转铁蛋白受体和其他调控因子），而铁死亡的易感性依赖于Hippo通路的活性，它随着Hippo的抑制和YAP的激活而增加(图4)。YAP类似物TAZ在主要表达TAZ而不是YAP的肾癌细胞中被发现能通过细胞密度调控的方式促进铁死亡。E-cadherin–NF2–Hippo–YAP/TAZ通路在决定铁死亡敏感性方面的作用具有重要意义。首先，该通路的多种成分在肿瘤中经常发生突变，能增强YAP/TAZ表达和/或活性，而诱导铁死亡可能成为一种潜在的治疗某些特定肿瘤的方法。其次，在不表达E-cadherin 的非上皮细胞中细胞密度依赖性铁死亡也被观察到，研究者认为其他钙粘蛋白或细胞粘附分子也可能通过类似的机制抑制铁死亡。再次，Hippo–YAP通路在发育过程中非常重要，与多种信号通路相互作用，铁死亡与正常细胞生物学之间可能存在某种联系。最后，研究者推测钙粘蛋白的原始功能可能是保护细胞免受氧化应激及铁死亡的损害。  
铁死亡中的AMPK信号通路  
细胞代谢应激与缺乏葡萄糖增加ROS的产生，表明缺乏葡萄糖促进铁死亡。但也有研究认为缺乏葡萄糖可以抑制铁死亡。这种保护作用有赖于腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的活性。缺乏葡萄糖时，AMPK被激活，启动能量压力保护程序通过破坏PUFAs的生物合成来对抗铁死亡，而PUFAs对于脂质过氧化驱动的铁死亡却是必不可少的(图4)。   
肿瘤抑制中的铁死亡  
研究表明多种抑癌因子能使细胞对铁死亡敏感。仔细分析p53特异性赖氨酸乙酰化位点，研究者发现p53通过抑制Xc-亚基SLC7A11系统的转录来增强铁死亡，这可能参与了p53在体内、外的抑癌功能。肿瘤易感的p53单核苷酸多态性造成P47S氨基酸被取代，抵抗肿瘤细胞铁死亡。目前尚不清楚p53使铁死亡活性丧失是否是这些特定突变所产生的唯一功能性后果。与此相反，p53也通过调节其他转录靶点来阻止铁死亡。由于p53调控参与多种生物过程的靶基因，其在铁死亡中的确切作用可能与环境有关。与p53类似，抑癌因子和表观遗传调节因子BAP1通过下调SLC7A11的表达来促进铁死亡。与p53不同的是，P53促进铁死亡活性已证实能抑制体内肿瘤的发生，而BAP1促进铁死亡活性是否能产生肿瘤抑制功能尚不清楚。  
免疫监测中的铁死亡  
研究表明，铁死亡在免疫细胞诱导的细胞死亡中起重要作用。干扰素-γ (IFNγ)抑制Xc-系统的表达，CD8 + T细胞产生的细胞因子致敏肿瘤细胞进行铁死亡。免疫细胞诱导铁死亡的机制是否与其生理功能相关至今仍不清楚。IL-4和IL-13在某些细胞(肾、肺、脾和心脏)中抑制GPX4的表达，并增加ALOX15的表达，产生大量重要的炎症中间产物——花生四烯酸代谢物。GPX4通过降低脂质过氧化抑制LOXs和环氧酶的活性,损害GPX4的活性，这可能影响免疫调控脂质介质的分泌，进而告知免疫系统细胞处于铁死亡敏感状态，这有助于免疫监测(发现损伤或恶性肿瘤)。  
诱发铁死亡的潜在抗癌疗法  
目前正在积极寻求以诱发铁死亡为基础的癌症治疗方法。已经尝试使用基于纳米颗粒的非靶向策略来传递铁、过氧化物和其他有毒物质来杀死肿瘤细胞。存在调控铁死亡的多种酶使靶向治疗得以发展。最显著的靶标物是GPX4，它表达于大多数癌细胞株中并且对癌细胞的存活很重要。缺乏GPX4经典的小分子结合袋和现有的GPX4抑制剂共价修饰GPX4的硒代半胱氨酸残基以及其他硒蛋白存在特异性和潜在毒性。这些抑制剂具有很高的活性且不稳定，但可以通过研发包裹性的前药来克服，包裹性的前药在细胞内代谢使其转化为活性形式。GPX4对于各种外周组织（如肾小管细胞和小鼠的某些神经元亚群）至关重要，因此，除非使用靶向肿瘤细胞的治疗方法，否则靶向GPX4可能存在副作用。与靶向GPX4不同，考虑到敲除小鼠Slc7a11基因不会引起主要病理变化和表达SLC3A2和/或Slc7a11基因与黑素瘤和神经胶质瘤患者临床结果负相关，通过抑制Xc-系统来限制细胞半胱氨酸的方法是非常有前景的。事实上，在小鼠模型上通过药理学或基因学抑制Xc-系统来抑制各种肿瘤的生长和转移已有非常有前景的结果，这既有效又毒性低。肿瘤比正常组织对抑制Xc-系统更易感可能是因为它活跃的新陈代谢和其他方面的变化，使其持续的氧化应激，因此，更依赖X c -系统中ROS的解毒功能。使用以抑制Xc-系统为基础的治疗方法，需要对患者肿瘤组织进行分层明确Xc-系统的表达(例如，SLC7A11过表达表明癌细胞依赖半胱氨酸清除ROS) 和之前讨论决定肿瘤对抑制Xc-系统敏感性的其他生物标记物。与缺乏Slc7a11类似，敲除Fsp1不会导致胚胎死亡或产生明显的病理变化，表明靶向Fsp1有一个广泛的治疗窗。FSP1在多数癌细胞株中大量表达，是860种癌细胞株中与GPX4抑制剂耐药相关基因中排名最高的基因。缺乏GPX4基因的癌细胞可以被FSP特异性抑制剂iFSP1灭活，而存在GPX4基因的癌细胞通过iFSP1与RSL3协同诱导铁死亡。因此，FSP1抑制剂可能会应用于临床，特别是用于治疗耐药的肿瘤或表现出去分化特征的肿瘤。  


“论肿道麻”述评


铁死亡作为一种独特的细胞死亡方式，将以前细胞代谢的不同成分整合成一个紧密的网络，包括铁、硒、氨基酸、脂质和氧化还原反应(图1)。随着铁死亡研究的进展，我们开始认识到这个网络在生物过程（生理和病理）中起着广泛的作用。铁死亡的定义是铁耗竭和捕获亲脂性自由基抗氧化剂(如铁他汀1、脂蛋白他汀1、维生素E或泛醌)抑制细胞死亡的过程。主要有两种机制，一种是依赖铁的致死机制，不完全等同于铁死亡，而铁死亡可能与溶酶体毒性有关；另一种是不依赖铁的氧化应激机制。研究者还发现另一种可能：直接检测脂质过氧化(使用质谱、荧光染料或抗体如1F83)。最新研究表明，动员和上调转铁蛋白受体是铁死亡的另一个潜在标志可以区分氧化应激与铁死亡之间的差异。其他铁死亡标记物对该领域仍有很高的价值。该领域的另一焦点是使用试验性的办法不适合处理预期的问题- -这是任何新出现的领域中不可避免的问题。虽然在铁死亡的调节机制方面已经取得了相当大的进展，但对于铁死亡致细胞死亡的确切分子事件仍不明确。在未来的几年里，铁死亡的发病机制有望被阐明。这些研究将深入阐明铁死亡的生理和病理作用，在特定生物标记物的使用和对患者发病背景的精准评估的指导下，新的基于铁死亡的疗法将被发现和应用于临床。
编译：文佳；述评：翁梅琳
审校：张军，缪长虹

 
参考文献：   Jiang X, Stockwell BR, Conrad M. Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease.    Nat Rev Mol Cell Biol   . 2021;22(4):266-282.   

 


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关键词:
Nature,半胱氨酸,GPX4,生物学,过氧化,YAP,疾病

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