抗肿瘤靶点新秀：国内首个Nectin-4 ADC 获批临床

近日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）显示，迈威生物靶向Nectin-4的ADC药物9MW2821获得临床试验默示许可，适应症包含尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌等多个实体瘤。

值得一提的是，这是国内企业同靶点药物中首个获准开展临床研究的品种，也是全球第二个获准开展临床研究的 Nectin-4 ADC 品种。

Nectin-4

抗肿瘤靶点新秀

Nectin-4是一种Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子，在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，成年后下降，在健康组织中的分布有限。其在多种肿瘤细胞中过度表达，比如尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌和膀胱癌等，主要通过激活PI3K / Akt途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。因此，以Nectin-4为治疗靶点可能成为治疗Nectin-4高表达癌症的有效策略。

Nectin-4

药物研发现状

Padcev

与HER2、EGFR、Trop2等热门靶点相比，目前针对Nectin-4靶点布局的ADC产品较少，国内外仅一款药物上市，即2019年FDA加速批准安斯泰来的Nectin-4 ADC药物Padcev，适应症为先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂或含铂类化疗的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。2020年12月，Padcev获NMPA批准临床，适应症为晚期或转移性尿路上皮癌。

Padcev是一种首创的（first-in-class）以Nectin-4为靶点的ADC药物，将抗Nectin-4单克隆抗体和与微管破坏剂MMAE（monomethyl auristatin E）进行偶联。当Padcev与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合后，经肿瘤细胞的内吞作用，进入细胞内部，二肽连接子VC被细胞内的蛋白水解酶裂解，释放出毒素MMAE，从而达到定向杀死肿瘤的目的。由于采用可切割的linker，MMAE可穿透细胞膜，进入旁细胞发挥旁观者效应，诱导旁细胞死亡。

Padcev结构

PADCEV得到FDA的加速获批上市基于其对多线治疗的转移性尿路上皮癌患者具有较好的治疗作用。主要疗效结局指标为客观反应率（ORR）和反应持续时间：ORR为44％（95％CI：35.1、53.2），完全和部分缓解率分别为12％和32％；估计的中位反应持续时间为7.6个月（95％CI：6.3）。对于经PD-1/PD-L1抑制剂和新辅助化疗等治疗方案无效的转移性尿路上皮癌患者，PADCEV的顺利研发带来了创新治疗选择。目前，PADCEV正处于膀胱癌等其他肿瘤的II/III期临床试验，以拓展其临床适应症。

9MW2821

迈威生物的9MW2821是基于ADC药物开发平台和自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台开发的一款靶向Nectin-4的ADC新药。9MW2821结构均一、容易产业化，体外药效活性、体内代谢性质、初步安全性等方面均显示其良好的成药性，在多种动物肿瘤模型中均具有良好的抗肿瘤效果，下一步的临床试验将会揭示其临床价值。

SBT6290

SBT6290是Silverback Therapeutics公司利用其可系统递送的专有ImmunoTAC技术平台开发的Nectin4靶向的抗体候选药物。在2021 AACR大会上，该公司公布了该候选药物的临床前研究成果，表示SBT6290能够激活人类髓样细胞，且小鼠试验中表现出单药抗肿瘤活性。

小结

目前，已上市的Nectin-4 ADC药物Padcev已展示出与免疫检查点抑制剂的联用方案的优异临床潜力。此外，除了尿路上皮癌适应症外，Nectin-4 ADC未来有望进一步将适应症拓宽至乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。