肺癌免疫治疗的机遇与挑战

       肺癌是全国发病率和死亡率并列第一的恶性肿瘤，同时也是创新药扎堆研发的热门领域。近年来，免疫治疗改变了肺癌的治疗格局，延长了患者的总生存期，但肺癌免疫治疗依然在如何克服耐药、筛选合适的生物标志物、管理免疫相关不良反应等方面仍面临诸多的挑战。 在2021西普会·中国医药创新生态大会(CPIE)上，湖南省肿瘤医院的肿瘤内科教研室主任杨农教授分享了肺癌免疫治疗的机遇和挑战。基于杨农主任的讲解，择要分享如下。 肺癌免疫：长期的生存获益，持久的缓解 肺癌之所以被认为是典型代表的创新药研发领域，是因为PD-(L)1抑制剂的出现改变了患者极低的5年生存率。目前为止肺癌免疫治疗已拥有较为稳固的数据——16%，即1/6患者必定可长期获益，可接近或达到临床治愈，这也是免疫治疗领域中最为吸引的闪光点。 PD-(L)1抗体使用在经历过多重治疗或晚期的患者中，有1/6概率可达到或接近治愈，对比使用更早的患者，近1/4概率可长期获益。进一步从这个样本统计出肿瘤细胞的PD-L1表达水平TPS>50%的患者，可长期获益达到近1/3，这就是目前该领域已呈现的长期生存获益优势。 PD-(L)1赛道已趋成熟，可肺癌免疫还存在大量未满足的机会 但是目前国内上市的PD-(L)1产品赛道已较为拥挤，根据中康FIC Intelligence数据库统计，国内已上市六款国产PD-1，竞争已逐渐白热化，年消费已步入2万元/年的时代。 上述临床数据已表明目前通过接受免疫治疗仅小部分患者可得到稳定的获益，所以该怎么提升剩下这大部分患者的疗效，这正是创新药企未来的发展机遇，需要继续对这大部分患者深入研究，让更多的患者从这类药物当中获益。 新的策略迎接“免疫治疗”的挑战 肺癌免疫治疗存在原发耐药和继发耐药，耐药原因在于肿瘤免疫循环的各个环节，包括有抗原提呈和识别不足、T细胞活化不足、肿瘤微环境中缺少T细胞、免疫抑制性成分上调、IFN-γ信号通路敏感性降低、免疫检查点分子的机制。针对这些原因的靶点以及研究探索是未来的重要挑战。 现在肺癌免疫治疗已经逐步验证疗效的组合策略有联合化疗、联合抗VEGF、联合抗CTLA-4、联合放疗，未来会朝着联合新靶点和新型的免疫疗法方向探索。热门的联合新靶点有TIGIT、LAG3、CD47等等，而最近新型免疫疗法更有患者也很关注的CAR-T疗法。在癌症领域，不管是医生和患者都非常关注新药的出现，也更乐意去使用新药。 现今的治疗组合策略：抗血管生成+免疫+化疗的临床研究已证实可扩大反应的人群。而CheckMate-277临床研究中使用双免联合治疗策略，可以明显提高疗效，持续的反应时间也不短。CheckMate-9LA临床研究中使用双免+短程化疗，可以抑制住早期快速进展的患者，但是双免+两个短程化疗的毒副反应较大。这也警示类似的双免策略虽有如期的1+1的叠加疗效，但毒副作用大导致患者难耐受，前景尚不乐观。 需探索更优的免疫联合和继发耐药的治疗方案 免疫联合在保持免疫的优势：“一旦获益，持久获益” 同时，提高ORR，扩大了反应人群，从本质上改善了部分原发耐药人群，但是探索还要继续，2个方面：一个是更优的免疫联合的方式；另外面临的挑战是16%免疫治疗有效的患者继发耐药后的治疗策略。 例如，小分子TKI+免疫联合治疗（安罗替尼+信迪利单抗）研究中，22个小样本的缓解率高，持续缓解率也还不错，两年后依然有1/4的病人无进展生存。但是这种小分子抗血管生成的TKI联合PD-(L)1的大型随机对照的三期临床实验数据还没出来，未来值得期待。 例如，尚在摸索中的联合治疗方案：免疫+化疗+抗血管生成TKI也是提高疗效的一个方向。LEAP 006研究（仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗） 的有效率接近70%，对比现在一线治疗（免疫联合化疗）方案的有效率是有所提高的。 对于PD-L1高表达TPS超过50%的患者，阿替利珠+贝伐珠单抗联合治疗的这种去化疗模式数据相当不错，缓解率超过60%，持续缓解时间可达到16个月。但是这个PD-L1高表达超过50%的人群过于小众，才占所有晚期非鳞非小细胞肺癌患者的20%，较多的药都已挤进这个小群体，包括TIGIT单抗也是在PD-L1高表达人群中有效，所以PD-L1中低表达的（1-49%）的人群应该是探索的重点，特别是低于1%的人群，探索该如何让他们也能从免疫治疗或者免疫联合治疗当中获益。 差不多的PD-1和PD-L1靶点，疗效是否一致？ O药（Opdivo）和K药（Keytruda）有明显的不同。针对PD-L1高表达，TPS大于50%的患者，O药联合CTLA-4的伊匹木单抗的临床研究数据是明显的增效，可是当K药联合CTLA-4的伊匹木单抗的研究是不增效的。所以这8个PD-1单抗和PD-L1单抗的疗效是有差异的，不可否认，每个药光是从先天的结构上都已有差异了。 创新药研发面临的风险：早期看好的临床数据并没有延续到三期 超前做创新药真的困难。曾经和恒瑞经过深入的探讨，特别想要共同做一个PD-L1/TGFβ的双抗，但是由于很多因素最后没有落实。其代表性药物就是默沙东M7824（PD-L1/TGFβ双抗），二期临床数据非常好，针对PD-L1高表达TPS超过80%患者的缓解率可达到85.7%，但是在三期临床试验，和K药（Keytruda）单抗相比没看到明显的疗效优势。 失败的启发： 早期临床试验入组都是二线及以上的患者，和一线患者的免疫状态不一样，然而二线治疗结果显示疗效好后，当然想冲到一线药，被更多的医生和患者使用，最后以一线治疗设计的临床试验结果却不尽人意。 双抗的数据：KN046（PD-L1/CTLA-4）的数据不见得比单抗或者联合治疗的数据疗效好，毒副反应没有明显的下降。如果将其联合化疗对比单抗联合化疗的治疗方案显示没有很大的疗效提升。 AK104（PD-L1/CTLA-4）在肺癌领域的临床试验在研究中，目前的试验安全性数据比双免高，疗效也是值得期待。康方生物和正大天晴的战略合作是AK104正在联合安罗替尼开展研究，也许会出现更多的机会。 PD-L1和OX40双抗的机制值得关注，真正要落实到患者身上，尤其是在原发和继发耐药的患者是否能大幅的疗效提升。还有PD-L1和CD47双抗联合的临床前研究显示安全性更好，也让人看到希望。 上述都是针对T细胞或者针对肿瘤细胞这些靶点，IL-1β抗体是针对肿瘤免疫微环境，降低那些免疫负调节的，从而来提升疗效的，Canakinumab（IL-1β）也在早期研究中。 激发耐药后值得关注的治疗方案 LAG-3则是未来探索耐药的方向，动物实验研究证明其克服PD-1/PD-L1耐药的可能性。在黑色素瘤的临床试验中，Relatlimab (LAG-3单抗)+Nivolumab 的联合已经看到克服PD-(L)1耐药倾向性。

那么换成肺癌领域，LAG-3联合PD-(L)1是否能进一步扭转局面？ 

Sitravatinib 联合O药（纳武利尤单抗）治疗ICI原发或继发耐药疗效也是令人鼓舞，在已经发生耐药的患者中，达到28%的缓解率，未来还可能用Sitravatinib 联合双抗治疗耐药看是否有更大的机会。 目前以下的组合研究尚未看到满意的疗效。在免疫耐药的患者中，抗TIGIT单药或者联合帕博利珠（PD-1）治疗、KN046(PD-L1/CTL-4双抗)治疗、bemcentinib（AXL抑制剂）联合帕博利珠（PD-1）的组合暂时都没看到特别好的数据。 不看好的方向还有抗血管多靶点TKI联合化疗药物在免疫耐药方面做了不少系列研究，虽然可得到一定的疗效，也有一定的缓解期，但这种药物不可能永远使用，而且它获益的人群不高，这样的组合要想让患者达到或接近治愈是不可能的。 肺癌领域更超前策略就是新型细胞免疫疗法，越来越多人关注120万的细胞疗法能否治愈某个肿瘤疾病。但是目前暂时还看不到用细胞治疗或者免疫细胞治疗实体肿瘤的重复性、系统性资料。