脓毒性休克的肾脏替代技术

摘要：脓毒症定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍；它具有死亡风险，远远超过单纯感染的风险。脓毒症是急性肾损伤（AKI）的主要原因，也是重症监护病房（ICU）患者需要肾脏替代治疗（RRT）的原因。几平每一秒的败血症危重患者都会发展为 AKI，在感染性休克中，宿主对传染性病原体的反应失调导致细胞因子风暴，体液促炎介质的产生和释放不受控制，从而引起细胞毒性并促进器官功能障碍的发展和死亡率增加。除了治疗 AKI 外，RRT 技术还可用于使用专门开发的吸附膜、血液灌流吸附剂盒或柱对炎症介质进行体外吸附；这些技术旨在降低感染性休克治疗的最初几个小时和几天内的循环促炎细胞因子和内毒素的水平和早期有害影响，以改善患者的治疗效果。一些方法和装置，例如高截留膜、Oxiris-AN69 膜、CytoSorb和 HA380 细胞因子吸血、多粘菌素B内霉素吸对和血浆置换，已在小型研究系列中得到检验或正在评估为改善感染性休克患者预后的方法。然而，正如本综述所讨论的，迄今为止，关于实际结果获益的数据仍然存在争议。 

关键词：败血症；感染性休克；急性肾损伤；肾脏替代疗法；细胞因子风暴；血浆吸附；高截留分子量超滤膜 

1．脓毒症和脓毒性休克的定义和流行病学

脓毒症是一种由感染引起的严重多器官综合征，与发病率和死亡率增加有关。根据最新版本的Sepsis-3 标准，脓毒症定义为危及生命的器官功能障碍，与宿主对感染的反应失调有关。Sepsis-3 标准中的器官功能障碍表现为临床恶化，表现为对感染做出反应的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分增加2分。此外，脓毒症休克被归类为脓毒症的一种亚型，与一般脓毒症相比，血流动力学和代谢恶化更为严重，死亡风险也更高。感染性休克的标准包括持续性低血压，需要使用血管加压药以维持目标平均动脉压65mmHg和尽管进行了容量复苏,但血乳酸仍＞2mmol/L。

根据最近的一项全球调查，败血症是世界范围内的一种常见疾病，其年龄标准化发病率为每100,000 人中677.5人。脓毒症与高死亡率有关,2017年记录了1100万与脓毒症相关的死亡,占全球所有死亡人数的近 20％。最近的研究表明，脓毒症患者的住院死亡率为 15-30％，一年死亡率为35％。在大多数情况下脓毒症感染起源于呼吸系统和胃肠道。病原体最常见的是革兰氏阳性菌，其次是革兰氏阴性菌和真菌，但在一些脓毒症患者中，无法确定病原体。

脓毒症休克是最严重的脓毒症，不太常见，影响 10-20％入住重症监护病房（ICU）的脓毒症患者，相当于每 100,000 人中20人的估计发病率。与一般脓毒症相比。脓毒性休克具有更高的死亡风险，观察到的 1CU、住院和一年死亡率分别在 37-47％、39-56％和60％之间。

2．感染性休克中的细胞因子风暴

免疫系统负责识别外来入侵者，按比例响应病原体负担，并在感染期间将体内平衡恢复到正常状态。由于不断暴露于外部病原体，免疫系统总足寻求在促炎和抗炎状态之间取得平衡。细胞因子风暴是一系列促炎和抗炎细胞因子的不良免疫失调疾病，与随后的附带器官损伤有关。细胞因子很小，通常<40 kDa，是从白细胞（特别是巨噬细胞、B 淋巴细胞、T 淋巴细胞和肥大细胞）以及内皮细胞、成纤维细胞和各种基质细胞释放的蛋白质。细胞因子作为应激代谢的发起者和调节者发挥着关键作用；这些药物可分为淋巴因子（淋巴细胞产生的细胞因子）、单核细胞因子（单核细胞产生的细胞因子）、趋化因子（趋化活性细胞产生的细胞因子）和白细胞介素（IL；白细胞产生的细胞因子），促炎细胞因子包括但不限于IL-1（11种细胞因子家族）、IL-6、IL-17和肿瘤坏死因子a（TNF-a）。这些化合物通过特定受体激活靶细胞并刺激细胞产生趋化因子、促炎细胞因子和其他生物活性物质。随后，受刺激细胞中表面抗原和粘附分子的表达增加，从而增强了促炎细胞间的相互作用。IL-4、IL-10（12 种细胞因子家族）和肿瘤生长因子β（TGF-β）可减弱炎症应的强度，从而努力防上由过度细胞刺激和炎症引起的任何附带组织损伤。某些趋化因子（例如 IL-8）的目的是在炎症期间将不同类型的白细胞吸引到，目标外周组织中以对抗外部威胁。一旦趋化因子与白细胞表面受体结合，细胞就会被激活并发生快速的形态变化。然后，趋化激活的白细胞渗透到血管壁内皮细胞之间的组织中，开始向目标炎症过程迁移^[15]干扰素分为三个不同的组；Ⅰ型干扰素是由20种干扰素（例如 IFN-α、IFN-β和IFN-ω）组成的家族，它们对于防御病毒很重要。Ⅲ型干扰素由四种不同的干扰素（IFN-λ 1-4）组成，其功能与Ⅰ型干扰素相似。IFN-α 抑制细胞生长和分裂，因此可用于治疗肿瘤。IFN-λ参与肝脏和上皮表面的抗病毒防御。IFN-γ是一种Ⅱ型干扰素，可增加巨噬细胞活化和组织抗原表达，在临床上可引起寒战、疲劳和发热等迅速症状^[18]。事实上，一种与IFN-γ结合的单克降抗体emapalumab已被FDA批准用于治疗伴有细胞因子风暴的原发性噬血细胞淋巴组织细胞增生症患者。

在感染性休克中，病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）的检测导致多种细胞（尤其是巨噬细胞、T 细胞、中性粒细胞和内皮细胞）的失调激活。随后释放炎性细胞因子（图1）以及不利的组织和器官损伤。细胞因子风暴的发生和持续时间取决于致病病原体和接受的治疗。与细胞因子风暴相关的早期症状是发热、疲劳、肌痛、关节痛、头痛、皮疹、腹泻、厌食和神经精神障碍。后期影响包括低氧血症、呼吸困难、低血压、血管舒张性休克、弥散性血管内凝血与血管血栓形成和／或灾难性出血。细胞因子风暴的严重病例可导致肾功能衰竭、急性肝损伤、应激相关的章鱼壶样心肌病和／或死亡。细胞因子风暴的实验室检查结果包括 CRP、降钙素原、白细胞增多或白细胞减少、血小板减少、贫血以及铁蛋白和D-二聚体水平升高。干扰素-γ、IL-6和 IL-10的浓度通常在细胞因子风暴期间升高。然而，由于这些分子的半衰期很短，因此很难精确测量循环细胞因子水平。 

 

图1．感染性休克引起的红细胞因子风暴和相关并发症的机制。病原微生物的存在导致病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）的检测，这两种模式都会导致各种细胞（尤其是巨噬细胞、T 细胞、中性粒细胞和内皮细胞）的失调激活，随后释放促炎和抗炎细胞因子。失调的宿主反应可引起许多临床不良反应，包括全身炎症反应综合征、多器官衰竭、凝血激活或死亡。PAMP，病原体相关分子模式；DAMP，损伤相关分子模式；IL，白细胞介素；IFN，干扰素；和TNF，肿瘤坏死因子。 

脓毒症休克诱导的细胞因子风暴的一般治疗策略包括支持性护理以维持重要器官功能并消除免疫系统异常激活的外源性和内源性诱因。靶向免疫调节（例如，使用IL-6拮抗剂妥珠单抗治疗COVID-19感染）和非特异性免疫抑制（例如，皮质类固醇）可用于限制在无法消除触发病原体的情况下，免疫系统受到不利激活所造成的附带损害。已经建议通过血液净化疗法去除细胞因子作为改善脓毒症免疫稳态的一种方法，但关于这些方法的结果数据有限。然而，使用专门开发的过滤器、吸附膜、血液灌注吸附剂盒或柱对炎症介质进行体外吸附最近引起了人们的注意，这些技术将在下面详细讨论（图2）。

 

图2. 不同血液净化技术清除剂吸附细胞因子和内毒素的当前证据。IL，白介素；IFN 干扰素；FGF 成纤维细胞生长因子；TNF 肿瘤坏死因子；MCP 巨噬细胞趋化蛋白。 

3．脓毒症和脓毒性休克引起的急性肾损伤

急性肾损伤（AKI）在有或没有败血症的危重患者中很常见。根据 2012 年肾脏疾病改善全球结果（KDIGO）指南中，AK1 定义为 48小时内血清肌酐增加≥0.3 mg／dl或≥26.5 μmol／L，或前7天内基线的1.5倍，或尿量减少持续 6小时＜0.5 ml／kg/h。根据肾损伤的严重程度，AKI 进一步分为三个不同的类别。AKI的每一个增加阶段都与死亡风险增加和对肾脏替代治疗（RRT）的更大需求相关。

观察性研究表明，脓毒症患者的AKI 发生率约为 40％；感染性休克患者的发病率高达 41-64％。相反，据估计，在ICU 接受治疗的所有 AKI 患者中，感染性 AKI几乎占50％。与感染性 AKI 相关的危险因素包括感染性休克、疾病严重程度的高标志物、合并症和血培养阳性的感染。脓毒症 AKI患者通常需RRT，因为在一项大型国际ICU 审核的子研究中，每五名患者都需要RRT 。此外，在该研究中，与非感染性AKI患者相比，感染性AKI患者更可能需要RRT。根据KDICO AKI管理指南AKI 患者开始RRT的指征包括重度和难治性电解质失衡（例如，显著的高钾血症），酸碱紊乱（例如，严重的代谢性酸中霉）或体液失衡。例如，大量超负荷和／或低尿量），无论是否存在败血症。KDIG0 指南进一步推荐支持连续RRT（CRRT），通常是连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）或血液透析滤过（CVVHDF），而不是对血流动力学严重受损的患者进行间歇性血液透析（IHD）。CRRT比IHD的耐受性更好，因为液体去除速度更慢更温和^[26]。因此，在ICU临床实践的大型调查中，CRRT已成为血流动力学不稳定伴或不伴脓毒注的AKI患者的治疗选择。

脓毒症期间合并AKI与无AKI的脓毒症相比，患者预后更差；在感染性休克患者中也进行了类似的观察。根据研究队列，与脓毒性 AKTI相关的总死亡率已达到30-70％。此外，脓毒症患者的 AKI与幸存者的ICU和住院时间延长有关。与单独脓毒症一样，脓毒症AKI患者死亡的危险因素包括年龄较大、合并症、疾病严重程度较高和尿量减少。尽管如此，在脓毒性AKI存活的患者中，观察到高达40%的患者肾功能恢复。在以前的研究中，液体复苏的强度、既往肾功能、急性疾病严重程度和RRT要求与肾脏恢复有关。

脓毒性AKI的病理生理学是复杂的、多方面的，目前尚不完全清楚。对严重感染的促炎和抗炎细胞因子反应极大地促进了脓毒症AKI的发展。对败血症的有害免疫反应会引起全身和肾脏循环的不利变化。与非感染性AK1相比，由于低血容量或心源性休克期间肾循环减弱，对感染性AKI实验动物肾循环的研究结果更加不一致，表明循环可以减少、保持不变或增加^[38]。不幸的是，关于感染性AKI 人类受试者肾脏循环的可用数据并不多。最近来自小样本研究的最新观察结果，应用各种方法（包括相差磁共振成像和多普勒超声）检测发现，脓毒症AKI患者的肾血流量减少。此外，在内毒素血症的实验大鼠模型中观察到在没有大血管灌注衰减的情况下肾脏微循环改变。这表明在脓毒症AKI期间可能会出现不利的微循环和大循环变化。对因败血症和相关AKI死亡的患者进行肾脏的组织病理学研究，得出了许多与非败血症性AKI相关的严重疾病共同的非特异性结果[42]。

4．脓毒症和脓毒性休克的肾脏替代技术

之前的一些研究表明，RRT与脓毒症和脓毒性休克的生存率提高有关，但目前的数据仍然有争议。此外，对于脓毒性AKI患者，最佳RRT方式的选择，即 CRRT或 IHD，以及RRT开始的时间仍然存在争议。没有令人信服的证据表明在 CRRT中将透析的有效剂量增加到超过25mL／kg／h会在死亡率、住院时间或肾脏恢复方面带来任何益处。

Nash及其同事最近进行的一项荟萃分析评估了危重AKI患者的RRT模式，分析中纳入了21项符合条件的研究。CRRT、IHD和持续低效率透析在短期死亡率或肾脏存活率方面没有观察到显着差异。然而，作者建议需要设计良好、有足够效力的试验来阐明RRT方式在AKI危重患者治疗中的作用。在一项回顾性多中心试验中，根据初始RRT方式（CRRT或IHD）对25,750名出院时存活的危重 AKI患者进行分组。该研究表明，将IHD作为 RRT的主要方式治疗的患者的肾脏恢复可能较低^[44]。然而，这些研究并不仅限于感染性AKI患者。

在正常与增强水平（RENAL）替代疗法的随机评估研究中，总共1508名危重 AKI患者随机接受CVVHDF，流出流量为 40 mL／kg／l（更高强度治疗）或25mL／kg／h（低强度治疗）。在 90天死亡率或肾功能恢复方面，治疗强度组之间没有观察到差异。IVOIRE研究在140名感染性休克危重患者中比较了 35ml／kg／h 和70 ml／kg／h 的血液滤过剂量，但发现这些剂量在死亡率、血流动力学特征或器官功能方面没有差异。Park等人进行的一项随机前瞻性研究，通过比较常规（40 ml／kg／h）和高（80 mL／kg／h）剂量的 CVVHDF，研究了透析剂量对 212名感染性 AKI危重患者死亡率的影响，两组之间没有观察到死亡率差异，但高剂量的CVVHDF 显着降低了细胞因子的浓度，如 IL-6、IL-8、IL-1b 和 IL-10，而这在常规透析剂量下没有发生。2016年发表的Cochrane综述包括六项随机对照研究，招募了3185 名 AKI危重患者。作者得出结论，强化 CRRT 与较低强化 CRRT 在死亡风险、停止 CRRT后不接受 RRT的患者数量或住院时间方面没有显着差异。

近年来，几项随机对照试验研究了危重AKI患者开始RRT的最佳时机。2016年发表了早期与晚期RRT对急性肾损伤（ELAIN）试验和人工肾脏启动肾损伤（AKIKI）试验对死亡率的影响，但结果相反。然而，这些研究在研究设计、患者人群以及早期和晚期 RRT启动的定义方面存在差异。ELAIN 研究是一项单中心试验，涉及 231名主要是手术患者（＞94％），报告称，在达到KDIGO 2期AKI后8小时内开始接受RRT的患者（早期组）与在晚期（达到KDIGO 3期AKI后12小时内，晚期组）开始接受RRT的患者相比，死亡率显著提高。AKIKI 试验是一项多中心试验，涉及 620名主要是内科危重 AKI 患者，发现早期组和晚期组之间的死亡率没有差异。在早期组中，患者在达到 KDIGO 3 期AKI 后6小时内开始 RRT，而在晚期组中，仅在满足一项或多项开始透析的经典标准（严重高钾血症、酸中毒或体液潴留）时才开始RRT^[49,50]。2018年发表的重症监护病房（IDEAL-ICU）的一项随机多中心试验：早期透析启动与延迟启动试验，该试验比较了脓毒性休克初始阶段严重 AKI 患者 RRT 启动的早期策略与延迟策略。在早期策略组中，在记录失败后 12小时内启动 RRT-AKI 期（根据风险、损伤、衰竭、损失和终末期肾病（RIFLE）分类标准）。当至少满足一项紧急标准（高钾血症、代谢性酸中毒或液体超负荷，包括肺水肿）时，分配到延迟策路组的患者开始接受 RRT。在第二次计划的中期分析后，由于无效，试验提前终上。在纳入分析的 477 名患者中，早期策略组 58％和延迟策略组 51％在 90 天随访时死亡（p＝0.38）^[51]。标准与加速启动急性肾损伤肾脏替代治疗（STARRT-AKI）试验包括2927例急性肾损伤危重患者，纳入改良意向治疗分析（加速策略组1465例，标准策略组1462例）。在加速策略组中，临床医生被要求在患者满足 KDIGO 2期AKI标准后12小时内开始 RRT。在标准策略组中，不鼓励临床医生开始 RRT，直到出现高钾血症、代谢性酸中毒或因容量超负荷导致严重呼吸哀竭的证据。或随机分组后至少 72小时持续未解决的AKI。在90天时，加速策略组中 43.9％的患者和标准策路组中 43.7％的患者死亡（相对风险，1.00；95％置信区间（CI），0.93至1.09；p＝0.92）。在90天的幸存者中，加速策略组 814名患者中的85名（10.4％）和标准策略组 815名患者中的 49名（6.0％）（相对风险，1.74；95％ CI，1.24至2.43）依赖维持透析，这表明早期开始 RRT可能会导致初始幸存者的肾脏预后减弱^[52]。 

5．高截留分子量超滤膜

膜的截断值描述了它保留的溶质的最小分子量。高截留分子量超滤（HCO）膜的截断值通常被认为接近于白蛋白的分子量（65 kDa），而标准 RRT 低通量膜的截断值范围在10到30kDa 之间^[53]。中等截留膜介于低截止膜和高截止膜（35-45kDa）之间。大多数细胞因子的分子量在8到60 kDa之间，当前可用的 HCO 膜包括由 Baxter销售的 Septex（CRRT）和 Theralite（IHD）。在脓毒症患者中使用 HCO 膜的现有研究并未显示出患者预后的明确改善。

在早期的小规模研究中，Morgera 等人。研究了间歇性高渗透性血液滤过（HPHF）对16 名因感染性休克引起的多器官哀竭患者的蛋白质和凝血状态、血流动力学以及 IL-6和TNF-α清除率的影响^[54]。使用聚酰胺 60 kDa截止滤血器每隔一天进行 12小时的间歇性血液滤过，持续5天。在剩余的日子里使用具有更大表面积和 30 kDa 截断值的标准滤血器。他们表明，尽管 HPHF在血流动力学方面具有良好的耐受性，并且不会显着影响凝血状态，但跨膜蛋白损失显著每12小时7.6克。在整个研究过程中，IL-6 的筛分系数很高（高达 0.90），虽然 HPHF似乎显着降低了IL-6，但对 TNF-α的过滤能力很差。在另一功研究中，同一研究小组比较了不同治疗方式和透析剂量对 CRRT 和HCO 膜（P2SH；有效表面积 1.1㎡，蒸汽灭菌；GambroCorporate Research，Hechingen， Germany）对临床参数的影响，蛋白质丢失和循环细胞因子水平。在该研究中，24名脓毒症AKI患者被随机分配至流出率为 1000 ml／h 或 2500 ml／h 的连续静脉静脉血液滤过（CVVHF）或透析液流速为 1000 mL／h 或2500 ml／h 的CVVHD 组（四组）。在整个研究人群中，RRT期间 APACHE Ⅱ评分有所改善，器官功能障碍下降，治疗组之间没有差异。在IL-1ra 和IL-6 基线浓度较高的患者中，观察到白细胞介素1受体拮抗剂（IL-Ira）和IL-6的血浆水平显着降低。与CVVHD相比，CVVHF 的 IL-1ra 清除率更高，但未观察到清除率差异。增加流出物或透析液流量显著增加细胞因子清除率。在进一步的随机试点研究中Morgera 等人。在30 名患者（20：10）中比较了使用 PS2H HCO 膜进行血液滤过与常规血液滤过（过滤截止值30 kDa）。随着时间的推移，去甲肾上腺素的需求量减少，HCO组中 IL-6和 IL-lra 的清除率显著提高。

有证据表明，HCO膜可以有效降低治疗前血浆值高的患者的细胞因子水平，而在基线水平低的患者中，HCO RRT 期间血浆细胞因子水平甚至可能升高。在2016年发表的24名感染性休克患者的回顾性病例对照研究中，Chelazzi 及其同事比较了使用 HCO膜的CVVHD 与使用中等截止膜的 CVVHDF （AN-69-ST，Gambro Lundia AB，瑞典隆德），作者报告说，接受 HCO CVVHD的患者对血管加压药和机械通气的需求更短，ICU 住院时间更短，住院死亡率更低。然而，后来发表的随机研究并未显示 HCO RRT 对感染性休克患者的死亡率有任何益处。在一项澳大利亚单中心随机双盲研究中，在76名（36名 vs．36名）血管加压药依赖型 AKI 患者中比较了 HCO 和标准 CVVHF，在血管加压药需求持续时间或住院和 ICU死亡率方面没有观察到两组之间的差异^[58]。在同一研究队列中对细胞因子清除率的分析中，IL-6和 IL-8 与HCO膜的筛分系数值和清除率更高，联合细胞因子质量去除也是如此。然而，HCO 组和标准组之间细胞因子血浆水平的降低没有显著差异。

随机高临界脓毒症（HICOS）试验旨在检查 HCO 膜对 120 名感染性休克和伴随 AKI患者的 CVVHD的益处。然而，在第一次中期分析（仅包括 81名患者）发现 HCO 组和标准组之间的 28天死亡率没有差异后，该研究提前终止。此外，在ICU 停留时间或机械通气时间或对血管加压药的需求方面没有观察到差异^[60]。 

6．中等截止膜

6.1．超流式 EMIC2

用于 CRRT 的 Ultraflux EMIC2 过滤器（Fresenius MedicalCare，Bad Homburg， Germany）是一种中等截断聚砜膜，截断值为 45 kDa，β2-微球蛋白（17 kDa）和0.01的筛分系数为 0.9对于白蛋白。最近的研究检查了 EMIC2 滤血器清除和减少血浆细胞因子的性能，包括TNF-α、ILs lα、1β、2、4、6、8和10、血管内皮生长因子（VEGF）、巨噬细胞趋化因子蛋白 1（MCP-1）和内皮生长因子（EGF），与脓毒症 AKI 患者的标准低截止滤血器相比。

Eichhorn 及其同事进行了一项体外和临床联合研究，以检查 CVVHD 与 EMIC2 或标准低截止滤血器（AV-1000，Fresenius Medical Care，Bad Honhurg，Germany）的影响^[61]。EMIC2 过滤器的 IL-6（26 kDa）和 IL-10（17 kDa）的体外清除值显著更高。然而，在清除低分子量细胞因子 IL-8（8 kDa）方面没有观察到差异。该研究的体内部分检查了30 名感染性AKI患者，随机分配到 CVVHD 和 EMIC2（14 名患者）或AV-1000（16名患者）。EMIC2 的 IL-6和 IL-10 清除率较高，但平均血浆细胞因子浓度在治疗组之间类似地降低。巴尔戈宾等人比较了EMIC2 和 AV-1000 在随机交叉设置中的使用。他们表明，无论采用何种血液滤过器，促炎细胞因子TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6和IL-8以及抗炎细胞因子IL-4或IL-10的血浆水平在CRRT的24小时内均未降低。与这些早期研究一致，Lumlertgul 及其同事最近检测到，在使用EMIC2 进行 CVVHD 的前48小时内，多种细胞因子的血浆水平降低。然而，与血浆水平成比例的12种细胞因子的CVVHD清除率较低。他们得出结论，内源性细胞因子代谢可能是血浆水平比CRRT相关清除率更重要的决定因素^[63]。 

6.2．欧克丽丝

oXiris^Ⓡ血液过滤器（Baxter，Deerfield，IL，USA）是一种中等截断值（35-40kDa）聚丙烯腈甲基磺酸盐（AN69）膜，涂有带正电荷的聚乙烯亚胺（PEI）并预接枝4500m² IU 肝素。带正电荷的 PEI 涂层能够吸附带负电荷的内毒素以及细胞因子吸附和清除以及归因于 AN69 血液滤过膜的肾脏替代特性。

马拉德等人,研究了使用 oXiris^Ⓡ血液滤器、CytoSorb^Ⓡ和 Toraymyxin（多粘菌素B）血液灌流装置进行体外血液灌流的效果。肝素化人血浆与病理数量的细胞因子预孵育并过滤检查了2小时的闭环循环模型和每个装置的27种细胞因子的去除情况。oXiris 和Tornymyxin 对内毒素的去除使用六小时血液灌注进行评估。使用 Toraymyxin 去除内毒素（脂多糖）的速度最快，而使用CytoSorb 则可以忽路不计。在血液灌流结束时，使用oXiris 和 Toraymyxin 的内毒素去除率没有显著差异。Oxiris 和 CytoSorb 对细胞因子和其他炎症介质的去除率相似^[64]。布罗曼等人,在一项包括 16 名感染性休克患者的随机交叉双盲研究中，比较了 Oxiris 和用于 CRRT 的标准中等截止滤血器（M150ST，Baxter，美国）的内毒素和细胞因子减少特性。他们报告说，使用 Oxiris 后内毒素水平降低，而使用标准滤血器时内毒素水平保持稳定。与 Oxiris 过滤器相比TNF-α、L1-6、IL-8和干扰素y的水平降低更多。

目前，关于Oxiris 滤血器在脓毒症和脓毒性休克中的临床效果的数据主要基于病例系列和回顾性队列的轶事发现。缺乏显示预后改善的随机对照研究。Shum及其同事使用 Oxiris过滤器检查了 CVVHF 期间 SOFA 分数的发展，并与使用标准 CVVHF 处理的匹配历史队列进行了比较。他们报告说，在Oxiris-CVVHF 开始后 48小时，SOFA 评分降低了 37％，而在历史对照中增加了3％，但在两个队列之间没有观察到死亡率差异。在使用 Oxiris 膜的 60名脓毒症或脓毒性休克和 CVVHD 患者的回顾性队列中，血液动力学和血管活性要求有所改善，并且 SOFA 评分在 CVVHD 的前 48小时内降低。同时，观察到 IL-6、IL-10、降钙素原和内毒素活性水平降低。该研究没有报告队列中的死亡率，也不清楚是否有部分患者在CRRT 48 小时结束前死亡。在来自两个法国中心的另一个回顾性队列中，31名感染性休克和 AKI 患者在2014年至 2019 年期间接受了 Oxiris 膜的 CRRT。研究人员观察到，根据 Simplified急性生理学（SAPS）评分，但在使用 Oxiris 的 CRRT 的前 48小时内未检测到 SOFA 评分的降低。 

7．血液吸附

7.1．多粘菌素血液吸附

内霉素（脂多糖）是革兰氏阴性菌细胞壁的重要组成部分。使用对内毒素具有高亲和力的固定化多粘菌素B的聚苯乙烯纤维进行血液吸附于1994年首次在日本获得批准，后来于 1998 年获得 CE称号。多粘菌素 B是一种聚阳离子抗生素，可结合内毒素的脂质A部分并中和其毒性^[69]。多项随机试验研究了多粘菌素 B血液灌流（PMH）对感染性休克患者生存率的影响，但生存获益仍有待最终证明。

早期使用 PMH 治疗腹部感染性休克（EUPHAS）试验是第一个检查 PMH对28天死亡率影响的随机对照试验。所有研究患者均因革兰氏阴性菌引起的腹内脓毒症或脓毒性休克接受过急诊手术^[70]。PMH组平均动脉压升高，SOFA 评分下降，但常规治疗没有，PMH组死亡率较低（32％ vs．53％，调整后HR 0.36,95％ CI 0.16-0.80）。由于与 PMH 相关的统计学上显著的生存差异，该研究提前停止，因此纳入的患者数量仅限于64。一项在18个ICU 中进行的法国多中心随机对照试验纳入了 243 名急诊后 12小时内感染性休克患者与肠穿孔相关的腹膜炎手术。PMH 组接受常规治疗加两次 PMH治疗。PMH组和标准治疗组的 28天和90 天死亡率相似，这与 EUPHAS 试验的结果相矛盾^[71]。靶向多粘菌素 B 血液灌流对感染性休克和内毒素水平升高（EUPHRATES）患者的 28天死亡率的影响随机多中心试验检查了450 名感染性休克和高内毒素活性水平患者。比较了在24小时内接受两次 2小时 PMH治疗的患者和接受常规治疗的患者的生存率；研究组之间的28天死亡率没有观察到差异。对 ELPMIRATS 数据的事后分析显示，当内毒素活性水平非常高（0.90）的患者被排除在分析之外时，死亡率获益（26.1％对36.8％，p＝0.047）。研究人员怀疑，在内毒素水平极高的情况下，两次2小时 PMH治疗不足以实现任何显着的内毒素清除，从而获得生存益处^[73]。

在最近的一项包括 13项试验和 1163 名患者的荟萃分析中，与标准治疗相比，PMH与可用最长随访时的较低死亡率相关。然而，该分析因其非常高的异质性而受到限制。30天死亡率没有观察到差异。低风险偏倚研究（三项试验，745名患者）观察到死亡率没有差异。在一项随机、开放标签研究（TIGRIS）（ClinicalTrials．gov 标识符：NCT03901807）中，多粘菌素B血液灌流治疗内毒素感染性休克的持续安全性和有效性目前正在招募感染性休克患者（目标为150名患者）。纳入标准包括 0.60-0.89的内毒素活性水平，以证实 EUPIIRATES 试验对 PMH生存获益的事后分析的结果。

7.2．细胞吸附

CytoSorb^Ⓡ（CytoSorbents，Monmouth Junction，NJ，USA）是一种体外血液净化装置，目标是使用高度多孔的吡咯烷酮涂层聚苯乙烯-二乙烯基苯聚合物去除中低分子量范围（10-55 kDa）的细胞因子珠子。CytoSorb 于2011 年在欧洲获得 CE 标志，用于管理与升高的细胞因子血症相关的疾病，例如败血症和败血性休克。包括 IL-6、IL-10、TNF-α和 IFN-y 在内的促炎和抗炎细胞因子的高（＞95％）去除率是基于表面吸附、孔捕获和大表面积的CyLoSorb 墨盒。与高截断过滤器 EMIC2 和内毒素去除柱多粘菌素 B相比，CytoSorb 的功效更优，但与 Oxiris细胞因子过滤器的功效相似^[64,75]。然而。与Oxiris 过滤器和 Toraymyxin（多粘菌素 B）装置相比，CytoSorh 不能去除内毒素，并且与轻度血浆蛋白丢失和血小板减少症有关。CyLoSorb已被证明是安全的，作为独立的血液吸附疗法，可以降低脓毒症或脓毒性休克和正常肾功能患者的血管加压素需求和血浆细胞因子水平或乳酸血症。在接受透析和／或体外膜肺氧合（ECMO）的脓毒症患者中，使用 CytoSorh 作为辅助血液净化疗法已经证明了类似的结果。然而，一项针对 45名脓毒症或感染性休克患者的前瞻性研究和一项针对 100 名感染性休克患者的大型回顾性研究经过CytoSorb治疗后尽管血清乳酸水平有所下降，但不能证明血管加压药的剂量需求减少。两项研究均检测到存活组在 CytoSorb 治疗后 SOFA 和 APACHE-Ⅱ评分下降，并观察到死亡率低于APACHE-Ⅱ评分预测的死亡率。在 Schittek 等人的另一项研究中，前瞻性招募了 43名感染性休克和接受 CRRT 治疗的 AKI 患者接受CytoSorb 辅助治疗，并与33 名患者的历史队列进行了比较。组间生存率无差异。

Brouwer 等人也评估了患者的预后。在一项针对116名感染性休克和 CRRT 依赖型AKI患者的倾向评分加权回顾性队列的连续两项研究中。共有67 名患者接受了CytoSorb 治疗，另外 49名患者接受了 CRRT 和标准治疗。在基线时，与对照组相比，CytoSorb 组具有更高的血清乳酸水平和血管加压药剂量，并且使用稳定的治疗权重逆概率（sIPTW）对各组进行加权。在sIPTW分析中，在第一项和第二项研究中，与 CRRT 组相比，接受 CytoSorb 的患者分别具有更好的28天和一年生存率。同样，Rugg等人，在另一项回顾性队列研究中证明了与CyLoSorh 治疗相关的生存获益，该研究探索了患有感染性休克和 CRRT 治疗的感染性 AKI 的倾向评分匹配患者（42名接受CytoSorb 与 42 名对照组）。迄今为止，关于感染性休克患者和 CytoSorb 血液吸附的最大研究由 Kogelmann 等人于2021年发表。这些作者评估了新的动态评分系统在预测该人群死亡率以及指导 CytoSorb 治疗开始时间方面的准确性。在这项回顾性研究中总共招募了 502名患者，其中 198名患者同时接受了CytoSorb 和 CRRT。在接受标准治疗的 304名患者中，只有 69名患者需要 CRRT。虽然没有报告 CytoSorb 治疗的患者和对照组之间的直接比较，但在CytoSorb 组中观察到较早开始 CytoSorb 血液吸附的患者的生存率有提高（12小时与＞24小时，p＝0.037）。然而，在对接受 CytoSorb 或CRRT 和标准治疗的患者子集进行的多变量分析中，CytoSorh 治疗与 56天生存率无关（p＝0.095）。最后，最近的一功荟萃分析评估了不同体外血液净化技术对脓毒症患者死亡率的影响，CytoSorb 治疗与提高生存率无关。一项评估CytoSorb 血液吸附与标准药物治疗在早期难治性感染性休克患者休克逆转方面的疗效的临床试验正在进行中（ClinicalTrials．gov 标识符：NCT04742764）。

7.3 HA380

HA380（lafron Biomedical Co．，Ltd．，珠海，中国）是一种带有 CE标记的血液吸附筒，专为治疗感染性休克患者而开发。它包含血液相容的多孔聚合物珠，可将细胞因子和中等分子量的毒素吸附到珠表面。HA380 吸附的分子大小范围在 10-60 kDa。据报道，HA380 可以吸附多种细胞因子，包括 IL-1、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α除了补体、游离血红蛋白和其他分子量范围很广的分子。一项临床试验检查使用Oxiris 膜与 CVVHDF 联使用 HA380 血液吸附与单纯的 Oxiris CVVHDF 柜比（ClinicalTrials．gov 标识符：NCT04997421）和一项检查 HA380 对细胞因子水平影响的大型观察性研究（ClinicalTrials．gov 标识符：NCT04306419）正在进行中。

8．脓毒症 AKI 治疗中的血浆置换

8.1．血装置换

血浆置换术或血浆置换（PE）是一种体外疗法，在该疗法中，患者的血浆被取出并换成新鲜的冷冻血浆和／或白蛋白和晶体溶液。在PE 过程中，潜在有害的自身抗体和细胞因子被去除，患者接受常规供体血浆而没有多余的分子，从而改善靶向炎症状况。PE的应用先前已在脓毒症患者中进行了研究，假设去除有害细胞因子应减少对感染的不利免疫反应。然而，关于患者结果的结果尚无定论，脓毒症患者血液净化技术的研究重点已更多地转向更新的技术，例如特殊的透析过滤器和血液吸附装置。

先前的研究表明，PE相对安全，可以恢复感染性休克患者的血流动力学稳定性、液体平衡和器官功能障碍，但尚未出现提高患者生仔率的证据。Busund 等人仅进行了一项关于PE 在成人脓毒症或感染性休克患者中的疗效的随机对照试验，证明 PE组的28 天全因死亡率较低。然而，一项评估 PE 对脓毒症或脓毒性休克患者生存率影响的荟萃分析发现偏倚风险从不清楚到高，并批评这些研究（包括 Busund 等人的研究）中的样本量过小。此外，据报道 PE与任何生存获益无关。最近，发表了一篇关于使用新技术的病例报告，即连续 PE 联合透析治疗脓毒症；这可能代表了一种研究PE在脓毒症治疗中的可行性的新方法。尽管如此，由于证据不足，《脓毒症生存运动：脓毒症和脓毒性休克管理国际指南：2016》的最新更新不推荐使用 PE 治疗败血症。 

8.2．耦合等离子体过滤和吸附

耦合血浆过滤和吸附（CPFA）是一种两级血液净化技术，于1990年代后期开发用于治疗败血症。CPFA 回路由串联的血浆过滤器和 CRRT 透析滤血器组成。血浆过滤器通过对炎症介质（如 IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、C3a desArg 和 IL-10）具有高亲和力的疏水性苯乙烯聚合物树脂吸附剂滤芯转移患者的血浆）和内毒素。然后，过滤后的血浆通过透析滤血器返回给患者，以进一步去除溶质和液体。可以使用常规的肝素类抗凝剂或局部柠檬酸盐抗凝剂进行循环抗凝，因为 AKT 的脓毒症患者与伴随的外伤或烧伤患者相似，出血风险增加。

在Ronco 等人进行的一项试点研究中。2002年，与CVVHDF 相比，CPFA 被证明在一小部分感染性休克患者样本可改善血流动力学、降低血管加压素需求和 TNF-α水平。福米卡等人，在一项类似规模的前瞻性研究中报道了类似的发现，该研究针对有或没有感染性AKI 的感染性休克患者。此外，最近的一项前瞻性研究比较了 CFPA 与14 名感染性休克和多器官功能障碍综合征患者的高容量血液滤过，观察到对患者血流动力学和炎症介质水平的有利影响。然而，在早期对 CPFA 治疗的腹膜炎感染性休克猪的实验研究中，与支持疗法相比，没有观察到血流动力学或生化指标的改善。

关于 CPFA 对脓毒症患者的利弊的临床结果数据非常少。COMPACT 试验将 192 名感染性休克患者随机分为接受 CPFA 和不接受 CPFA 的标准治疗。在死亡率或其他临床结果方面没有观察到任何益处。然而，一项亚组分析显示，接受较高 CPFA 剂量治疗的患者有生存获益。随后一项名为 COMPACT2 的研究旨在探索高剂量 CPFA 对感染性休克患者的影响，但由于在预定的中期分析中观察到的 CPFA 组死亡率增加，因此不得不提前终止。随后的事件导致另一项类似设计的随机研究 ROMPA 试验提前终止，然后才达到目标样本量，导致结果不确。因此，一项关于CPFA 对严垂脓毒症患者影响的荟萃分析包括17项符合条件的研究得出的结论是，需要进一步的证据才能得出明确的结论。然而，与其他治疗相比，在接受 CPFA的患者中观察到的死亡人数较少^[105]。

最近，在一项回顾性队列研究中。CPFA 在感染性休克和 AKI 的严重烧伤患者中进行了探索。该研究表明，与单独的RRT 相比，有生存获益，尽管在此设置中还需要更多数据。此外，CPFA 与另一和血液净化技术相结合的概念被用于一小群术后严重脓毒症患者。干预组的患者在单回路中接受 CPFA联合多粘菌素 B，研究人员观察到，在接受 CPFA 和 PMH 联合治疗的患者中，血流动力学得到改善，炎症标志物活性降低，而没有任何严重的不良反应。 

9．结论