老年下肢关节置换患者围手术期神经认知障碍的研究进展

1深圳市第二人民医院麻醉科 518035；2上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科 200025

【综述】

围手术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders， PND）作为一种常见的围手术期并发症，一直是麻醉领域的研究热点，其表现为围手术期注意力、执行能力、学习和记忆力、语言、感知与运动能力、社会认知等一项或多项认知功能下降 。手术、麻醉、患者自身状态等均与之密切相关，其中，高龄、关节置换术是PND的高危因素，亦是研究的热点。近年来，可视化技术在麻醉领域飞速发展，此类手术的麻醉方式也出现了相应的改变，神经阻滞的应用越来越广泛，麻醉方式及其他相关因素的变化对老年下肢关节置换手术PND的影响值得关注。本文从以下几个方面进行综述。

下肢关节置换术包括全膝关节置换术（total knee arthroplasty， TKA）和全髋关节置换术（total hip arthroplasty， THA），多见于老年骨关节炎或股骨头坏死患者，由于手术创伤大、手术区域神经支配复杂，术后疼痛一直是困扰患者和麻醉医师的问题。以往的手术多以腰硬联合麻醉辅以硬膜外术后镇痛为主，近年来，随着超声技术在麻醉领域的普及，神经阻滞复合全身麻醉联合术后连续神经阻滞或静脉镇痛逐渐成为此类手术的常见麻醉方式。由于此类手术多见于老年患者，术前合并疾病较多，围手术期各类并发症发生率较高，其中就包括PND。

不同研究对关节置换术术后PND发生率的报道差异较大。Fu等 研究显示THA术后PND的发生率为31%。另有研究发现，快通道THA和TKA术后PND的发生率在术后1~2周为9.1%，术后3个月为8% 。很多因素可能增加PND的发生，大多数研究者认可高龄、受教育程度低、术前知识储备降低等是PND的危险因素。Gan等 的研究显示，年龄、主观睡眠障碍、动脉粥样硬化和高胆固醇水平是术前认知障碍的独立危险因素，而高学历是保护因素 。

关节置换术围手术期发生PND的机制尚不明确，各研究间研究人群、诊断工具、认知结果分析等存在差异，因此基于现有研究基础的致病机制很难得到统一结论。麻醉药物的直接毒性、炎症、年龄相关的中枢神经系统细胞功能抑制和脑功能进行性退化等为PND的可能机制 。其中炎性因子一直是研究热点，一项荟萃分析评估了5种炎性标志物，发现C反应蛋白、S100β、IL‑6与THA术后PND的发生相关 。近年来，有研究者提出神经递质学说、血脑屏障损害学说、睡眠觉醒障碍、肠道菌群失调等潜在可能机制 。这些机制在各类手术麻醉中均有可能扮演着重要角色，但针对关节置换术有两种直接相关的可能机制需引起研究者的注意：① 脑血管微栓塞，下肢关节置换术特别是THA，术中因骨水泥的使用往往会导致骨髓腔内脂肪进入静脉系统，部分可经肺循环或未闭的卵圆孔到达脑血管，引起脑血管微栓塞，PND很可能就是其外在表现之一。多年前即有学者提出围手术期脑微栓子与认知障碍之间具有相关性 ，而另一项初步研究发现，THA中脑微栓塞的发生率高达23%，在假体植入期间可以看到更多的微栓子进入大脑 ，虽然这项研究未发现微栓子和术后认知下降的相关性，但考虑到该研究样本量较小，且仅为初步研究，微栓子和PND之间的关系仍需谨慎分析。② 下肢关节置换术因关节神经支配复杂，所以术后疼痛剧烈，而术后疼痛可能和认知功能存在千丝万缕的关系。近期一项针对健康志愿者研究的Meta分析显示，疼痛刺激可激活与认知密切相关的前扣带回皮质、海马和杏仁核等脑区 ，该研究为疼痛诱发PND提供了解剖及生理学基础。在一项针对老年髋部骨折手术的随机对照研究中发现，术后VAS疼痛评分和TNF‑α、IL‑6等炎性因子具有相关性，且术后疼痛程度越低、炎性因子浓度越低，PND的发生率越低 。而Nadelson等 认为术后急性疼痛是认知曲线加速下降的一个关键因素，且处理好术后疼痛的问题可能会恢复甚至改善患者认知曲线。这些研究从各种角度说明了关节置换术术后疼痛管理对于PND影响的重要性。

老年下肢关节疾病患者常合并腰椎退行性病变、椎管狭窄、韧带钙化等情况，加上围手术期抗凝等问题，椎管内麻醉有诸多限制，而单纯全身麻醉对老年患者循环抑制明显、麻醉药物需求量大、止血带反应难以抑制、术后并发症较多。神经阻滞作为一种局部阻滞技术，对各组织、器官整体影响小，且随着超声技术的发展，术后并发症也越来越少，目前已成为关节置换术不可或缺的术后镇痛方式，如腰骶丛、髂筋膜、股神经、坐骨神经阻滞都已在下肢关节置换术中广泛应用。而有关神经阻滞对该类手术围手术期神经认知的影响亦有不少研究。

采用神经阻滞麻醉作为关节置换术的一种麻醉镇痛方式在减轻术后疼痛和减少术中全身麻醉药物用量上得到了广泛的认可。吴丽芳和胡冰清 发现全身麻醉加单次股神经和坐骨神经阻滞能有效减少TKA患者术中麻醉药物用量，减轻炎性反应，增强术后镇痛效果。陆雷等 报道的连续髂筋膜阻滞在THA中的应用也得到了相似的结果。近期有研究发现，快通道TKA和THA的PND发生率较低，通过一项观察性研究发现，较少的阿片类药物消耗量可能是其原因 ，这一发现结合前面的研究从侧面说明了神经阻滞在降低下肢关节置换术术后PND中的作用。罗振国等 对比单纯全身麻醉和全身麻醉复合股神经、坐骨神经阻滞在TKA中对PND产生的影响，结果表明，复合股神经、坐骨神经阻滞的麻醉方式使患者炎性因子浓度更低，术后PND发生率更低。Mei等 在THA中将腰丛神经阻滞分别应用于不同麻醉深度的全身麻醉中，发现腰丛神经阻滞复合轻度镇静的患者术后PND发生率更低，住院时间更短。Wu和Han 通过多变量COX回归分析发现，围手术期连续股神经阻滞对患者发生PND具有保护作用。在术后镇痛方面，Yan等 对比了两种术后镇痛方式对TKA术后PND的影响，发现连续股神经阻滞镇痛无论是在术后PND发生率还是镇痛效果上都优于静脉芬太尼镇痛。同时，在THA术后连续腰丛神经阻滞相对于静脉镇痛也得到了类似的结果 。以上研究证明了神经阻滞在下肢关节置换术围手术期PND的发生中通过减少全身麻醉药物消耗量、降低术后疼痛、减少炎性因子释放等途径发挥了保护作用。

虽然PND的发生机制仍在探索之中，各种因素在其中扮演的角色也尚不明晰，但仍有部分学者探索在下肢置换手术中是否存在除麻醉方式以外的影响因素，并取得一定进展。

4.1　多模式镇痛

多模式镇痛因可以在降低单一用药不良反应的前提下提供更佳的镇痛效果，从而提高患者满意度及术后恢复质量。目前，多模式镇痛在关节置换术中应用十分广泛。蔡东妙等 发现超声引导下连续股神经阻滞联合硬膜外吗啡早期镇痛可明显改善老年患者TKA术后镇痛效果及功能锻炼质量。Krenk等 通过对225例快通道下肢关节置换术的老年患者采用多模式镇痛方式进行术后镇痛管理，发现所有患者均未发生术后谵妄。虽然并无直接证据表明多模式镇痛对于下肢关节置换术发生术后PND具有保护作用，但随着多模式镇痛的广泛应用及相关研究的开展，多模式镇痛和PND之间的关系将会逐渐明晰。

4.2　麻醉深度

不同麻醉深度对患者围手术期的影响不同，较深的麻醉可以更好地抑制伤害性刺激、减少炎性因子释放，较浅的麻醉可以减少麻醉药物消耗量、减轻循环抑制。这些因素都有可能在PND的发生中起到一定作用，哪种麻醉深度可以减少PND的发生需要进行深入探讨。既往研究因手术类型、麻醉方式、研究方法等不同得出的结果不一。总体而言，深麻醉可能减少认知功能损伤，但会导致脑电爆发抑制，浅麻醉复合神经阻滞能改善术后认知功能，但存在术中知晓风险，BIS引导下的适宜麻醉深度具有优势 。针对下肢关节置换术，麻醉深度对于PND的发生是否有影响亦有学者关注，一项针对TKA的随机对照研究对比了神经阻滞复合不同麻醉深度的全身麻醉（低BIS组40~50，高BIS组55~65），采用蒙特利尔认知评估量表评估患者术后1周内的认知功能，该研究发现浅麻醉组术后PND发生率显著低于深麻醉组 。另一项随机对照研究采用简易精神状态检查（Mini‑Mental State Examination， MMSE）量表对比单纯全身麻醉、深全身麻醉复合腰骶丛阻滞、浅全身麻醉复合腰骶丛阻滞在THA术后PND发生的情况，同样得出了浅全身麻醉复合腰骶丛阻滞PND发生率更低的结果 。然而针对下肢关节置换术麻醉深度对PND的影响如何，现有研究仍十分有限，上述结论亦应谨慎解读。

4.3　药 物

维生素C是一种水溶性分子，其在神经元分化、成熟、髓鞘形成和儿茶酚胺能系统的调节等中发挥重要作用，因此有研究者认为它和PND的发生可能存在一定联系。一项针对健康人群的横断面研究发现，维生素C血浆浓度与注意力、工作记忆、决策速度、延迟回忆及识别任务表现之间存在关联 。有报道一例老年男性患者在TKA术后一周内出现了PND，并于术后1、3、6个月出现好转，而患者体内维生素C血浆浓度出现了相应一致的变化（恢复正常） 。这种伴随变化不排除两者之间存在因果关系，但术前预防性使用维生素C是否能减少PND的发生仍需更多研究来证实。

依达拉奉作为一种脑保护剂，具有去除自由基、抑制脂质过氧化从而防止神经元氧化损伤的作用，其可能抑制一些神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的发展，并可能对改善认知功能有益。因此有研究者试图发掘其在预防PND中的作用。一项随机对照研究显示，在老年THA患者麻醉诱导后预防性使用依达拉奉0.5 mg/kg，患者术后MMSE量表评分高于对照组，炎性因子水平低于对照组 ，然而，有部分研究者对该研究所采用的诊断方式、研究人群及随访时长等提出质疑 。另一项研究将随访时长延长至术后1年，通过电话量表随诊的结果对比发现，预防性使用依达拉奉可以降低THA患者术后1个月、术后1年PND的发生率，同时术后7 d内血清CXC趋化因子配体13及IL‑6水平也更低 。但我们需认识到电话量表诊断效能有限，且并不推荐其作为PND的诊断量表，所以依达拉奉预防PND的效果如何仍需探讨。

右美托咪定（dexmedetomidine, Dex）作为一种选择性α2肾上腺素受体激动剂，常用于辅助镇静、镇痛，且在麻醉各研究领域都备受推崇，其是否能减少PND的发生引起很多研究者的兴趣。一项关于围手术期Dex对术后神经认知功能影响的荟萃分析显示，与生理盐水和对照药物（主要是咪达唑仑）相比，围手术期应用Dex与术后神经认知功能显著改善具有相关性 。另有两项随机对照研究发现，Dex可以降低股骨头置换术后患者体内炎性因子水平、降低THA术后谵妄及PND的发生率 。然而，近期一篇文献综述认为在减少术后谵妄方面，使用Dex有一定优势，但很少有研究采用高质量的终点指标来评估PND，且没有明显的证据支持使用Dex可预防PND，虽然存在Dex抗炎特性的证据，但人体试验在其用于治疗PND方面的研究结果不完整，作者提出Dex可减少术后急性谵妄，但在推荐使用Dex直接减少PND的发生之前，还需进一步研究 。

除此之外，还有部分研究考虑了其他可能有效的干预方式。帕瑞昔布和塞来昔布通过抑制手术创伤引起的炎性反应及降低术后急性疼痛使术后PND发生率降低 ；围手术期补充褪黑激素可能会改善早期PND，提示恢复正常的昼夜节律功能和良好的睡眠质量可能是预防或治疗PND的关键因素之一 ；还有研究表明，听音乐对于预防THA或TKA患者发生PND具有一定作用 。

综上所述，老年患者下肢关节置换术术后PND发生十分普遍，机制尚不明确，但脑血管微栓塞和术后急性疼痛是我们应当积极关注的因素；神经阻滞及多模式镇痛的广泛应用对减少PND的发生可能有一定益处，但仍需大规模、高质量的研究证实；何种麻醉深度更优仍需探讨；同时，围手术期各种药物的预防作用也应得到重视。

除此之外，我们还要看到目前的研究仍存在一些缺陷。我们注意到，仍有不少研究采用MMSE量表作为诊断标准，且未考虑到学习效应，虽然有更多的研究采用了组套量表进行诊断，但各研究间所用量表类型不同、数量不一，即使采用了相同的诊断标准，其异质性也很大。因此，建立在这些研究基础上的更高证据等级的系统评价及Meta分析等结论可信度也较低。虽然2018年专家组给出了关于PND命名及诊断等方面的建议 ，在一定程度上规范了PND的诊断标准，但现有标准仍过于宽泛，很难在各研究间形成一致性，所以笔者认为，在众多诊断量表中找到一套相对信度高、覆盖全面、广受认可的组套量表是一件困难但需迫切解决的问题；同时，我们也应探索从生物标记物及影像学变化中找寻诊断PND的可能性。