血管周围间隙扩大

第12章 血管周围间隙扩大

随着影像学技术的发展，脑小血管病的临床诊断已越来越清晰。2013年我国《脑小血管病的诊治专家共识》列出了影像学的四个主要临床表现：腔隙性脑梗死、脑白质病变、脑微出血和血管周围间隙扩大(Enlarged perivascular space, EPVS)。在一定意义上，脑小血管病据此而进行了临床上的分类，EPVS常常被人们认为是脑小血管病的一个临床类型。

血管周围间隙(perivascular space, PVS)，又称V-R(Virchow-Robin)间隙，为血管周围淋巴间隙，PVS是神经系统内的正常解剖结构。大量临床资料表明EPVS见于老年脑、高血压、糖尿病、神经变性性疾病、脑白质病变、脑积水、多发性硬化、中枢神经隐球菌感染、儿童脑发育性疾病等。所以，EPVS不是一个特定的疾病，是一个贯穿于整个年龄段的病理生理过程，更不是属于某一个疾病的类型。EPVS与脑小血管病的关系需要进一步明确，EPVS是不是脑小血管病的一个临床类型？我们的结论是：EPVS是脑小血管病发生的危险因素，不是脑小血管病的一个独立临床类型。

血管周围间隙

血管周围间隙(perivascular space, PVS)，又称V-R (Virchow-Robin)间隙，也有称之为血管周围淋巴间隙。PVS是神经系统内的正常解剖结构，具有一定的生理和免疫功能。PVS是在一个多世纪前由德国病理学家Rudolf Virchow (1812-1902年) 与法国解剖学家Charles Phillippe Robin（1821-1885年）对其进行描述，因此又命名为Virchow-Robin间隙（VRS）。PVS是脑穿支血管由蛛网膜下腔进入脑实质时，临近软脑膜内陷在小血管周围（不包括毛细血管）形成的介于两层软脑膜间的间隙，是一个潜在性腔隙。

PVS包绕在经蛛网膜下腔进入脑实质的小血管（动脉、小动脉、静脉、小静脉）壁周围，并不与蛛网膜下腔直接相通，是软脑膜随着穿通动脉和流出静脉进出脑实质的延续而成。PVS将血管与周围的脑组织分离开来，是神经系统内的正常解剖结构。过去一直认为，PVS是蛛网膜下腔伴随穿通血管进入脑实质的延伸，与蛛网膜下腔是相通的。目前认为，PVS是与软脑膜下腔接续的，大脑半球的PVS与蛛网膜下腔并不直接相通，PVS是软脑膜随着穿通动脉和流出静脉进出脑实质的延续而成。PVS的外界是神经胶质界膜，内界是血管外层，随着血管树一直延伸至毛细血管水平，最后，胶质界膜与血管外层融合成盲端，进而形成组织间隙（图1和2）。

图1：PVS解剖学结构。左侧黑色方框标记处显示PVS环绕的皮层动脉穿过蛛网膜下腔和软脑膜下腔进入脑实质。右侧局部放大图显示动脉、PVS和脑实质之间的解剖关系。PVS是介于血管和软脑膜之间的组织间隙。1：脑实质(Brain parenchyma)；2: 软脑膜下间隙( Subpial space )；3: VRS ( Virchow-Robin space ) 即血管周围间隙（Perivascular space，PVS）。Arachnoid：蛛网膜；Artery: 动脉；Pia mater: 软脑膜； Subarachnoid space: 蛛网膜下腔。

图2：PVS组织学结构。前穿通动脉冠状面示两个动脉（直箭头）和环绕的VRS（弯箭头），即PVS。

PVS生理意义：PVS直径约1~2mm，充满组织间液，而不是脑脊液。PVS的重要生理功能是作为脑组织间液排出的一个主要通路。PVS内液体主要含有淀粉样蛋白P组分、内氨酰胺基肽酶S和N、载脂蛋白E、蛋白多糖、免疫球蛋白G、白蛋白、乳转铁蛋白等。PVS与头颈部淋巴通路相连接，构成了组织间液经脑脊液排入淋巴系统的直接通道。PVS也提供了外来抗原进入脑、细胞间液和脑脊液的机会或可能，所以，PVS还可能作为疾病扩散或肿瘤细胞转移的一个常见途径。从病理生理学角度来看，PVS内有小胶质细胞，参与局部免疫调节作用，出现局部性免疫反应，参与神经免疫性疾病的发病进程（比如脑炎、多发性硬化等）。

血管周围间隙扩大

在PVS内的穿通动脉直径<0.4mm，血管周围约有0.3mm很窄的间隙，在mri上是看不到的。只有当pvs扩大到一定程度（直径>0.66mm）后，MRI才能显示。一般认为，直径<2mm的pvs属正常解剖结构，见于各个年龄组的健康人。直径>2mm的PVS被认为是PVS扩大（Enlarged perivascular space，EPVS），还见有巨大PVS、海绵状PVS等。EPVS的形态学特征是边界光滑清楚，可呈椭圆形、圆形、线状或管状，通常双侧对称、边界清楚，直径在5mm以下，与穿通动脉的行径相一致。

EPVS发生的机制

VRS与年龄明显相关，提示VRS扩大可能是脑老化的表现。

在老年脑，血管增粗、扭曲，造成血管周围间隙的扩大；CSF隔室的弥漫性增加也参与了血管周围间隙的扩大;脑实质的萎缩也可引起VRS扩大，又称作 “拉空(exvacuo)现象”。

在正常人，大脑白质也可出现许多细针孔样改变，常常含有开放的血管，称为筛网状态。在一些病理状态如Binswanger皮质下动脉硬化性脑病和脑淀粉样血管病(CCA)(图3)，神经病理学表现为动脉硬化性改变或坏死性动脉炎，动脉壁通透性增加可能使VRS增大。

图3脑淀粉样血管病(CCA)：大脑半卵圆中心白质出现 MRI-可见的血管周围间隙 (VRS)，被认为是大脑淀粉样血管病(CCA)一个新的神经影像学标志。CCA 患者皮层小动脉和软脑膜动脉进展性β- 淀粉样沉积可逐渐损害脑脊液循环系统，从而引起血管周围间隙扩大。图. (A)为高血压的 CAA 患者头颅 MRI，水平位 MRI SWI 显示皮层(绿色箭头)和皮层下多个微出血灶; (C) SWI 显示幕下和幕上反复的微出血。水平位 T2 像可见基底节区(B 图黄色箭头)和半卵圆中心(图D红色箭头)明显的血管周围间隙。

脑组织间液沿VRS进入蛛网膜下腔，再经过淋巴通路到达颈部淋巴结。因此，脑淋巴排除通路的障碍也是造成某些VRS扩大的原因。

在另外一些病理状态，VRS在水溶性产物的转运中起作用。在粘多糖增多症，脑室周围白质出现明显的VRS扩大，水溶性粘多糖积聚在VRS中的泡沫细胞内。

在其它一些情况如脑炎、脑膜炎、多发性硬化等，VRS中存在炎性细胞，可能在T淋巴细胞和B淋巴细胞介导的免疫反应中起主要作用。

对于EPVS发生的机制还不清楚，可能发病机制：

1. 血液运输管道的结构改变：小动脉管壁病变致管腔狭窄、闭塞，管壁薄弱，血管迂曲、细线样改变，血管密度减低等最终导致EPVS、LI、白质疏松或微出血。

2. 血管舒缩调节功能障碍：血管内皮细胞、平滑肌细胞及其他血管管壁结构损伤，使脑血管舒缩调节效应器丧失，导致脑血流调节障碍，加重低灌注及缺血，发生脑白质疏松、脑梗死。

3. 血脑屏障功能破坏：血管内血浆及细胞成分溢出，致细胞间液增加、脑组织损伤，造成腔梗、白质疏松、微出血及血管周围间隙扩大。

4. 细胞间液重吸收障碍：细胞间液、可溶性物质增加致脑组织损伤，造成白质疏松及血管周围间隙扩大。

目前提出的主要解释有： ① 节段性坏死性血管炎或其他原因引起动脉壁通透性增高；② 脑脊液回流受阻使组织间液排出障碍，从而导致PVS扩大；③ EPVS与年龄明显相关， 在老年脑，血管硬化和扭曲，管腔变细和慢性脑缺血，造成EPVS；脑实质的萎缩也可引起EPVS扩大，又称作“拉空现象”。血管迂曲及脑萎缩导致细胞间液的蓄积；④ 沿动脉长轴分布的血管周围间隙纤维化和闭塞阻碍了液体流动；⑤ 组织间液经脑实质内小孔从细胞外向微血管周围软脑膜下间隙逐渐渗漏。

EPVS分型

• 按照发病部位可将其分为 3 型：

I 型：随着豆纹动脉走行经前穿质进入基底节，称基底节型，最常见；

图4Ⅰ型血管周围间隙：A.横断位T1WI显示双侧基底节多发斑点状低信号灶；B.T2WI显示高信号；C.FLAIR成像显示为脑脊液信号，其周围脑组织信号正常；D.DWI显示无弥散受限。

II 型：随着髓质动脉走形进入大脑半球白质并延续至皮层下白质，称大脑半球型。常为单侧；

图5 II型血管周围间隙：横断位T2WI显示双侧半卵圆中心多发斑点状高信号灶；同一层面FLAIR显示为斑点状低信号，周围脑实质信号正常。左侧半球两个病灶（箭示）显示为中央低信号，周围高信号，此为陈旧性腔隙性脑梗塞。

III 型：随着大脑后动脉的传通支走形进入中脑，称中脑型。在中脑下部，脑桥中脑交界处的 VR 间隙沿着丘脑动脉和副丘脑动脉的穿通支走行。

图6 II型血管周围间隙： T1WI显示管状低信号灶；T2WI显示脑脊液样高信号灶。

巨大的血管周围间隙:

图7巨大的血管周围间隙

• 按形态可分为：

单发囊型，呈孤立类圆形囊状；

局部簇集型，呈多发条状、线状；

单侧为主的密集囊型；蜘蛛网型。

前两种多见。

临床表现

多无临床表现，仅为脑部影像学检查时偶然发现。少数可有多种非特异性临床改变，如头疼、眩晕、注意力或记忆力减退、视觉改变等。其严重程度与 VR 间隙扩大程度、位置及占位效应有关。但是，由于其形态表现多样，有时和囊性脑肿瘤表现类似，VR 间隙扩大时可导致误诊。

EPVS的分级分类评估

EPVS的诊断和识别离不开MRI影像学的，与MRI有着密切联系。EPVS出现在所有年龄组，T2加权磁共振成像（MRI-T2WI）在EPVS检测上最为清晰。EPVS在MRI的T1WI、T2WI和FLAIR序列上与脑脊液信号是相同的。无对比剂增强效应，无占位效应。EPVS的分级评估当然也更离不开MRI影像学检查。

图8 PVS的MRI影像学和组织学。A：T2WI显示PVS线性结构，FLAIR显示在PVS周围是白质高信号(WMH)；B：T2WI显示从脑室到皮质下的PVS线性结构；C：FLAIR显示包绕PVS的长条状的白质高信号(WMH)；D：PVS组织学 (H & E x40)显示脑小血穿通动脉和脑实质之间大的间隙。

EPVS的MRI信号特征：血管周围间隙在MRI的各种成像序列上与脑脊液信号一致，在T2WI测量这些信号值却比脑脊液信号低，DWI上弥散不受限，增强后血管周围间隙无强化，小至中等大小（直径2~5mm）的血管周围间隙的邻近脑实质一般无信号异常。FLAIR对于区别VRS和缺血灶非常有用，缺血灶呈高信号区域，而VRS与CSF的信号相同，呈低信号改变。大的VRS常常最先出现在前穿质的穿通动脉周围，于MRI横断面在前连合周围可以看到，既使在年轻人也有可能看到。VRS常见于基底节区，约35%，半卵圆中心相对少些，约13%。对于EPVS的分级分类评估，目前也没有统一标准。

表1 EPVS的分级分类评估

注释: 阅读颅脑的双侧影像学资料，计数的EPVS个数，EPVS个数取自于最多个数的那一侧片层，而不是左右两侧，即不是左侧就是右侧。如果两侧个数不对称，最多一侧的EPVS个数就是EPVS个数。由于动作、广泛的脑白质高信号或者其他不确定因素的影响到EPVS评价评级时，选取最类似于EPVS的影像学来评定。基底节区的EPVS不包括前穿质的EPVS。

分级分类评估的影像学

1. 基底节

1. 半卵圆中心

1. 中脑

EPVS与神经系统疾病

大量临床资料表明EPVS与神经系统疾病有着密切联系。EPVS被认为是一些神经系统疾病的MRI生物标志物，涉及到神经炎症疾病、神经变性疾病、脑血管疾病、代谢性疾病、以及遗传性疾病等。

首先，EPVS与儿童发育性脑疾病及神经精神障碍有关。儿童期EPVS常常不是孤立单独存在，常常与儿童发育性疾病共存，比如胼胝体发育不良、透明隔发育不全、大脑皮质发育不良、脑室扩大、蛛网膜下腔增宽、脑囊肿、巨颅症、以及脑白质异常等。儿童期EPVS> 5.7毫米罕见，EPVS的大小并不随年龄的增加而增加。也有巨大PVS的形成：在解剖学上高度一致，分布在全脑半球，连接大脑凸面、基底池及脑室系统。在脑干部位，在形态上EPVS高度类似于囊性肿瘤，容易误判。儿童期EPVS 主要临床症状是认知功能损害、智能发育迟滞和精神障碍、神经痛、头痛和癫痫发作等。Cohen等报道一无症状的10岁女孩，MRI检查发现神经纤维瘤病1型伴随巨大囊性脑病变，与EPVS共存。 儿童偏头痛、儿童自闭症和粘多糖沉积症也被发现与EPVS共存。而且发育性的EPVS可能具有常染色体隐性特征，比如Hartel等报道姐弟俩同患家族性巨颅症，头颅MRI均显示脑室周围PVS呈囊性扩大。而且，Artigas等对二例伴半卵圆中心EPVS的巨颅症患儿分别进行了1-4年和5-9年的追访，发现二例患儿神经发育过程正常，表明在巨颅症患儿神经系统发育过程中EPVS是良性预后的征象。

EPVS与中枢神经系统血管炎有关：已有报道中枢神经系统原发性血管炎（Primary angiitis of the central nervous system, PACNS）是EPVS形成的重要原因。毛细血管前后的小动脉和小静脉周围的软脑膜被炎症浸润，引起动脉壁通透性增高，造成PVS的扩大。Campi等对6例PACNS进行MRI和病理研究，其中4 例有EPVS，可能与软脑膜的浸润有关。活检病理显示受累血管为毛细血管前后的小动脉和小静脉，提示小血管疾病。

EPVS与中枢神经系统感染有关：中枢神经系统隐球菌病有很多表现，EPVS扩大可以是最早的表现之一，随病情进展而出现脑膜脑炎、脑实质内隐球菌性肉芽肿或脑脓肿。最主要的表现是EPVS和脑膜增强，其次有隐球菌性肉芽肿、出血性梗死和脑桥脓肿等。

EPVS与脑外伤有关：已有文献支持脑外伤是EPVS的重要原因。脑外伤后引起的脑实质损伤修复后容积缩小是导致EPVS形成的重要物理学因素。

EPVS与脑积水有关：无论是原发性还是继发性脑积水，由于脑脊液循环动力学的原因，会导致组织间隙液的回流不畅，从而促进了EPVS的形成。当然，EPVS有时也是脑积水的重要原因。

EPVS与年龄有关：年龄是EPVS形成的另一个重要因素。影像学资料显示在老年人群中，无论是EPVS的数目还是在不同的脑区，都高于年轻人。线性回归分析显示，血管周围间隙的数目、直径均与年龄呈正相关。在老年脑内，血管硬化和扭曲，管腔变细和慢性脑缺血，造成EPVS；老年脑实质的萎缩也可引起EPVS扩大，造成“拉空效应”，导致细胞间液的蓄积。

EPVS是一个病理生理过程

PVS也称血管周围淋巴间隙，可见于任何年龄，是神经系统内的正常解剖结构，具有一定的生理和免疫功能。EPVS好发生于前连合两侧、近大脑凸面半卵圆中心、脑干大脑脚、外囊等， MRI成像各种序列显示与脑脊液信号完全一致。EPVS也可以见于各个年龄组的健康人。20岁以下出现率23%，21-40岁出现率33%，41-60岁出现率28%，61-80岁出现率33%，超过80岁者出现率18%。EPVS见于老年脑、高血压、糖尿病、神经变性性疾病、脑白质病变、脑积水、多发性硬化、中枢神经隐球菌感染、儿童脑发育性疾病等。所以，EPVS不是一个特定的疾病，是一个贯穿于整个年龄段的病理生理过程，更不是属于某一个疾病。

EPVS是认知功能损害和痴呆的危险因素

临床研究资料证明EPVS是认知功能损害和痴呆的危险因素。首先，EPVS是神经变性性疾病的认知功能损害和痴呆的重要因素，比如帕金森病和阿尔茨海默病。Lee等报道了巨大PVS与帕金森痴呆有着密切联系。其次，流行病学显示EPVS是逐渐进展的认知障碍、人格和情感障碍的贡献者，也是血管性认知功能损害和血管性痴呆的重要危险因素。

临床资料证实EPVS与脑白质病变有着相似的危险结果，且EPVS的大小和数目与脑白质病变的范围相关。临床上显示脑白质病变增加与老年人认知功能下降有着密切关系，也发现EPVS的数目增加与认知功能下降相关，尤其是非文字想象和视空间能力。

EPVS是脑小血管病的危险因素

EPVS是脑小血管病发生的重要危险因素。腔隙性脑梗死是脑小血管病最为重要的一类。腔隙性脑梗死是位于大脑皮质下深部或脑干的小梗死灶，起源于大脑中动脉、后动脉、基底动脉，少数由大脑前动脉、椎动脉的穿通动脉阻塞引起。前穿质和基底节区上2/3的空腔通常为腔隙性脑梗死，而下1/3的空腔为豆纹动脉分支的PVS。通常EPVS和腔隙性脑梗死共存，有EPVS的患者更易于患腔隙性脑梗死。MRI研究证实，EPVS与脑白质病变相关，在单侧颈总动脉狭窄伴有EPVS更是如此。脑白质病变作为脑小血管病病理改变的重要标识，EPVS会加速推进脑白质病变进程。通过多元有序Logistic回归分析，EPVS的严重程度与脑白质疏松症和腔隙性脑梗死的严重程度呈正相关。作为另一种脑小血管病的“脑微出血”，影像学资料也显示EPVS与其共存，EPVS的严重程度与脑微出血的数目和严重程度呈正相关。

EPVS也是脑梗死发生的重要危险因素。不同部位和类型的血管周围间隙分别与不同的脑血管病危险因子相关，与脑梗死发病相关，是脑梗死发病的预知因子。曲红等研究发现年龄与基底节上2/3多发的血管周围间隙相关，基底节多发的血管周围间隙与收缩压有关，基底节上2/3多发的血管周围间隙与糖尿病和高血压病相关，多发的皮质下白质和海马部的血管周围间隙也与血管性危险因子相关，基底节部位尤其是上2/3多发的血管周围间隙与脑梗死发病相关。

EPVS不是独立的脑小血管病

脑小血管病系指颅内小血管病变，包括颅内小动脉、微小动脉，以及毛细血管和小静脉的血管病变。近年来，随着MRI影像学的检查普及，人们对于脑小血管病的临床诊断也越见清晰。根据我国2013年《脑小血管病的诊治专家共识》，脑小血管病的影像学主要表现为腔隙性脑梗死、脑白质病变、EPVS和脑微出血。常常人们就把EPVS作为脑小血管病的一个临床亚型。

EPVS的发生可以和许多疾病联系着，甚至与儿童年幼患者更为精密，因此，EPVS不是脑血管疾病的专有，是许多疾病发生的一个病理生理过程。

EPVS与小血管病密切相关，研究结果发现：EPVS的分布情况或可用于预测不同类型的脑小血管病，发现EPVS与微出血的相关性及基底节区EPVS与高血压的相关性，且EPVS或可以用来预测认知损伤患者潜在小血管病（如脑淀粉样血管病和高血压血管病）的发病情况。

从以上表述中，我们不难看出PVS是实际存在的血管附属结构，不是真正意义上的血管组成部分。PVS改变不是血管的改变，所以，EPVS应该不在脑小血管病范畴内，但与脑小血管病的发生有着密切联系。因此，EPVS是脑小血管病的危险因素，但不能把EPVS看作是独立的脑小血管病之一。

诊断和鉴别诊断

• 诊断：

EPVS在MRI上表现为圆形、椭圆形及蜘蛛网状，边界清晰光滑；T1W I呈低信号，T2WI呈高信号，FLAIR序列及DW I均呈低信号，增强扫描无强化，各序列信号变化与脑脊液信号变化相似。

• 鉴别诊断：

在MRI上，EPVS需与腔隙性脑梗死、脑白质疏松、脉络膜裂囊肿、蛛网膜囊肿、囊性肿瘤等病变相鉴别。

腔隙性脑梗死：EPVS具有与穿支血管走行一致、无或轻度占位效应、与蛛网膜下腔脑脊液呈等信号、MRI增强病灶无强化的特征；腔隙性脑梗死是由于脑穿通小动脉梗阻引起的脑组织缺血坏死甚至软化，急性或亚急性腔隙性脑梗死在FLAIR序列及DWI序列呈高信号，一个月后病灶中心高信号减低，周围反应性胶质增生呈高信号，而VR间隙信号不随时间改变；陈旧性腔隙性脑梗死在FLAIR序列梗死灶中心呈低信号，边缘因胶质增生而成高信号，陈旧性梗死灶边界不如血管周围间隙清晰锐利。

囊性脑室周围白质软化：多见于早产儿，是一种由于围生期缺血缺氧引起脑白质病。急性期白质发生血管充血和凝固性坏死，随后坏死区空洞形成。脑室周围白质软化终末期的典型MRI表现为: 病变多对称出现，胼胝体变薄，T2WI在脑室周围白质出现异常高信号灶，脑室周围白质显著丢失可致附近脑室代偿性扩大。囊性成分外围绕增生的神经胶质，尤其在FLAIR 成像上更易见到。

多发性硬化：在脑室周围和皮质下白质的多发性硬化病灶与Ⅱ型血管周围间隙相似，单个多发性硬化斑块多呈卵圆形，类似于扩大的血管周围间隙。多发性硬化病灶的长轴多垂直侧脑室排列急性期在T1WI 呈等信号或稍低信号，慢性期T1WI呈中央低、边缘稍高信号病灶，T2WI与FLAIR呈高信号，增强后可呈结节状或环形强化，强化的程度依赖于炎症反应的程度。

神经上皮囊肿：是罕见的良性病变，多数无症状。病灶可呈圆形或椭圆形，直径数厘米，可有占位效应。神经上皮囊肿起源于室管膜，囊肿可发生于侧脑室或第四脑室，但与脑室不相通；也可发生于大脑半球、丘脑、中脑、脑桥、小脑蚓部及内侧颞叶或接近脉络膜裂处。MRI表现为在所有序列上呈脑脊液样信号的囊肿，周围无水肿，增强后无强化。与血管周围间隙的鉴别有赖于病理学检查。脉络膜囊肿属于神经上皮囊肿，主要位于颞叶内侧大脑脚上部平面，与颞叶长轴相平行，在矢状位常呈镰刀形或梭形；

蛛网膜囊肿：蛛网膜内的囊肿，囊肿中的脑脊液与脑室系统不相通。幕上的蛛网膜囊肿多见于颅中窝、鞍上池、凸面蛛网膜下腔，在MRI所有序列与脑脊液信号一致。发生部位的不同使之易与扩大的血管周围间隙鉴别。蛛网膜囊肿属于脑外病变，常见于中颅窝、鞍上池、大脑凸面蛛网膜下腔等。

囊性肿瘤：占位效应明显，增强常有强化征象，并伴有明显的病史。

总之，扩大的VRS 在MRI上具有典型的表现，不难与其他病变相鉴别。

预防和治疗

EPVS不仅与小血管病发生和发展密切相关，也与脑内大血管病的病理生理机制有着密切的联系。对于预防脑血管疾病而言，EPVS的防治具有重要意义。

由于EPVS的病理生理机制的多样性和复杂性，对于EPVS的防治没有确认的标准。在很大程度上，EPVS的防治集中在其病因学的控制上。

( 蔡志友 )

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