前沿：干细胞外泌体在糖尿病及其并发症中的研究进展

有一种疾病刚开始时不易察觉，但是会造成失明、肾衰竭、心脏病、中风、截肢，甚至死亡，它的名字你肯定不陌生——糖尿病。

糖尿病（DM）是一组由胰岛素分泌不足或其生物功能障碍引起的，以高血糖为特征的代谢性疾病。

我国2019年糖尿病患者达1.16亿，预计到2045年将上升到1.5亿。机体长期处于高血糖环境，可引发多种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害以及功能障碍。随着病程延长，其代谢紊乱可导致大血管、微血管的慢性进行性病变。

近来研究表明，细胞释放的细胞外囊泡，尤其是外泌体（ exo-somes），广泛参与分化发育、能量代谢、免疫调节等各种生物学过程，在代谢性疾病的发生、发展、诊疗中具有重要作用。

什么是外泌体？

外泌体是由多种类型细胞内吞泡膜发生内陷而形成的含有多个小体的多囊泡体，与细胞膜融合后释放到细胞外基质中，直径大小30～150nm。 几乎所有类型细胞都可分泌外泌体，其广泛存在于血液、尿液、脑脊液、腹腔积液等体液中。

图源：文献截图

外囊泡三剑客

在糖尿病研究方面，外泌体有助于识别糖尿病的风险患者，并为临床提供有关其发病机制的信息；可通过携带释放胰岛素原/胰岛素等自身抗原触发自身免疫，激活加速人和大鼠胰岛β细胞的破坏凋亡以及调控胰岛β细胞凋亡增加，引发胰岛β细胞的减少，参与糖尿病进展过程；并通过炎性因子（如IL-6、TNF-α）、脂肪因子（如脂肪细胞蛋白2）介导肥胖相关的胰岛素抵抗参与糖尿病疾病的发生等。

外泌体在糖尿病治疗中的应用研究

外泌体作为治疗载体有以下优点：患者自身血液中分离出的外泌体具备免疫相 容性；外泌体因其自身机构特点，可穿过血脑屏障，有更高的组织相容性；外泌体具备与其来源细胞相似的功能，如骨髓间充质干细胞释放的外泌体具有与其类似的免疫调节作用，可诱导组织再生。

基础研究：研究人员在2型糖尿病大鼠模型中，尾静脉注射人脐带间充质干细胞来源外泌体可以改善糖耐量，提高胰岛素敏感性，表现为空腹血糖明显下降和大鼠体重显著降低。

外泌体与糖尿病并发症

外泌体在糖尿病并发症诊断中的应用研究

糖尿病患者体内长期高血糖水平和微炎症环境，使大血管、微血管受损，可危及心、脑、肾、眼、足等器官及周围神经，引发糖尿病并发症，如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变以及糖尿病心血管疾病等。

在糖尿病并发症中，随着病情的发展，循环外泌体也出现了一系列变化：糖尿病肾病的尿外泌体WT1 （Wilms tumor 1）miRNA 明显增加，可作为糖尿病肾病患者的诊断标志物。

外泌体在糖尿病并发症治疗中的应用研究

外泌体在糖尿病视网膜病变治疗中的应用：实验人员在糖尿病家兔模型中，静脉、结膜下和眼内注入骨髓间充质干细胞外泌体，可以促进兔糖尿病 视网膜变性的修复（其中静脉注射效果最差），即骨髓间充质干细胞衍生的外泌体通过其向视网膜细胞传递 miR-222的作用，在视网膜组织修复中发挥重要作用。

外泌体在糖尿病肾病治疗中的应用：糖尿病长期高血糖浸润和微炎症环境可导致肾脏实质性 损伤，骨髓间质干细胞来源外泌体治疗后可显著降低血糖、血清肌酐、尿素氮和尿蛋白排泄量水平，改善肾脏结构与功能。

此外，干细胞外泌体，可通过抑制caspase-3蛋白酶的过表达，促进血管再生和细胞存活，减少足细胞凋亡，表明尿干细胞外泌体可能具有预防糖尿病肾脏损害的能力； 人尿来源干细胞外泌体用于糖尿病大鼠，可显著抑制尿白蛋白肌酐比值，对肾脏起到一定的保护作用。

外泌体在糖尿病心血管并发症中的应用：糖尿病大鼠心肌细胞中的心脏保护信号可以通过非糖尿病动物的胞体被激活。分离非糖尿病大鼠和糖尿病大鼠心肌细胞，缺氧复氧后，非糖尿病大鼠的细胞死亡数少于糖尿病大鼠，表明非糖尿病大鼠心肌细胞中外泌体对细胞有一定保护作用。

总结与展望

综上所述，外泌体与细胞疗法相比，外泌体疗法稳定性更高，储存和管理更容易，移植安全隐患小；免疫排斥反应可能性低，为开发新的治疗应用提供了条件。但是外泌体在临床实践中的应用还有待进一步探索与验证。

外泌体的深入研究可以帮助我们深入了解代谢性疾病的发生机制，为糖尿病及其并发症防治提供新的思路与方向。