Ⅰ 型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识（2021版）

Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是NF1基因突变引起的常染色体显性遗传性肿瘤性疾病，是目前医学诊疗的重点和难点之一。患者病变以神经纤维瘤为特征性表型，其中皮肤型神经纤维瘤数量大，丛状神经纤维瘤累及主干神经，恶变后的恶性外周神经鞘瘤生存期极短。同时NF1患者伴有多系统累及，疾病致畸率、致残率高，手术难以完整切除，治疗难度大。目前中国尚缺乏对于NF1的诊疗共识，不同学科对NF1的疾病认识不同，诊疗存在差异。多学科系统评估、合作诊疗是提高NF1患者治疗水平、生存质量及改善疾病预后等的关键。2020年由上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科牵头成立了中国首个 NF1 多中心治疗协作组，并进一步联合国内肿瘤外科、肿瘤内科、皮肤科、生殖医学科等学科的知名专家，共同撰写了《Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识（2021版）》，旨在推进覆盖NF1患者全生命周期的规范化、同质化诊疗，提高中国NF1的诊疗水平和治疗效果。

Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1， NF1），传统上称为von Recklinghausen 病，是一种由NF1 基因突变引起的神经系统常染色体显性遗传疾病。其全球发病率约为1/3 000，约50% 患者为家族性遗传突变，其余为散发型突变。NF1典型的临床症状包括咖啡牛奶斑（cafe-au-lait macules， CALMs）、多发性神经纤维瘤、腋窝或腹股沟雀斑等，其中神经纤维瘤是最为常见和具有特征性的症状之一。该疾病临床症状差异较大，可造成外形损毁及功能障碍，增加肿瘤恶变风险，严重影响患者生活质量，并带来沉重的心理和经济负担。2020年由上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科牵头成立了中国首个Ⅰ型神经纤维瘤病多中心治疗协作组，并进一步联合国内知名肿瘤外科、肿瘤内科、皮肤科、生殖医学科等专家，在系统总结协作组专家多年NF1 诊疗经验基础上，共同撰写修订《Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识（2021 版）》，旨在推进覆盖NF1 患者全生命周期的规范化、同质化诊疗，提高中国NF1患者的诊疗水平和治疗效果。

1.1    临床诊断

一般情况下，NF1 可以通过体检和评估患者家族史来诊断。中国目前尚无明确诊断标准，临床诊疗中NF1 的诊断主要借鉴美国国立卫生研究院（NIH）于1987年共识会议上制定的临床标准^[1]，具体为：① 6 个或以上 CALMs：在青春期前直径> 5 mm或在青春期后直径>15 mm；② 2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma，pNF）；③ 腋窝或腹股沟区雀斑；④ 视神经胶质瘤（optic pathway glioma， OPG）；⑤ 2 个或以上Lisch结节（虹膜错构瘤）；⑥ 特征性骨病变，如蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节；⑦ 有一级亲属（父母、同胞或子女）根据上述标准被诊断为NF1。如患者存在2种或以上临床特征，可诊断为NF1。

2021 年，国际神经纤维瘤病诊断标准共识组（I-NF-DC）对1987年制定的NF1诊断标准提出了修正建议，主要加入了基因学诊断^[2]，具体为：① 6 个或以上CALMs：在青春期前直径>5 mm或在青春期后直径>15 mm；② 2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个pNF；③ 腋窝或腹股沟区雀斑；④ OPG；⑤ 裂隙灯检查到2 个或以上Lisch结节，或光学相干层析成像（OCT）/近红外（NIR）影像检查到2个或以上的脉络膜异常；⑥ 特征性骨病变，如蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲，或长骨假关节生成；⑦ 在正常组织（如白细胞）中具有等位基因变体分数达50%的致病杂合子 NF1 变异体。对于无父母患病史者，满足2条或以上临床特征可被诊断为NF1；有父母患病史者，满足1条或以上临床特征可被诊断为NF1；如患者只有CALMs和腋窝或腹股沟区雀斑，需同时考虑Legius 综合征的可能性，尤其是双侧色斑患者。 

1.2    基因学诊断

NIH的共识标准对成人NF1有高度的特异性和敏感性^[3]，而只有约一半1 岁前发病且无家族史的儿童患者符合标准^[4]。因此，美国儿科学会（AAP）总结了关于NF1 儿童患者基因检测的几项建议^[5]：① 基因检测可在临床诊断确认前（或在第2个临床特征出现前）先确认疑似诊断；② 基因检测可鉴别NF1 与SPRED1 基因相关的Legius综合征；③ 基因检测可能有助于筛选出非典型特征的儿童患者，如孤立性pNF、OPG、胫骨发育不良。

迄今为止，已发现鉴定了1 000多种致病性NF1 基因突变，突变类型包括错义、无义、剪接、微缺失、微插入、大片段缺失和大片段插入等^[6]。 

1.3    基因型-表型相关性分析

NF1基因是NF1 的致病因素已得到医学界公认，但是NF1 不同突变类型、不同突变位点与NF1 患者临床表型之间的相关性，一直是医学界研究热点。目前得到公认的NF1 患者基因型-表型相关性见表1^[7-10]。

除这些基因型外，外显子10a-10c和37也被认为是基因突变的富集区，约占典型NF1患者基因突变的30%^[11]。此外，意大利学者Assunto等^[12]研究显示，在纳入的138 例NF1 患者中，NF1 mRNA异质体Ⅰ和异质体Ⅱ水平显著低于年龄匹配后的138名健康人对照组，而且较低的mRNA异质体Ⅰ水平与严重的NF1 表型（包括智力残疾、 OPG、其他肿瘤、脑血管疾病以及认知障碍等）具有相关性。

因此，NF1 患者的分子遗传学检测建议采用包括分析基因组DNA和RNA以及检测全基因或外显子拷贝数变化的方案。一项队列研究通过全面的NF1 突变筛查流程图，成功在97%NF1患者中筛查出NF1 突变^[13-14]。本专家共识结合各中心诊疗经验进一步完善，提出更为全面的突变筛查流程，见图1。

随着测序技术的发展，可以选择第2代测序技术（NGS）对全基因组DNA和RNA 进行测序，从而获得包括NF1 异常在内的所有信息。

1.4    特殊类型的 NF1

除了常见的典型NF1外，若患者NF1 相关临床特征局限于身体某一区域，则称为镶嵌型或节段型NF1。其病理基础是由NF1 基因致病变异的体细胞与正常体细胞镶嵌所致^[15]，患病率估计为1/40 000～1/36 000^[16]。即使表现为泛发性NF1，涉及相同致病变种镶嵌型NF1 的病程通常较非镶嵌型NF1 温和。多项研究发现 NF1基因微缺失患者的镶嵌体发生率较高，显示 NF1基因的高突变率与镶嵌体发生频率之间存在直接联系^[15，17]。

此外，I-NF-DC专家们也对镶嵌型NF1提出了独立的诊断标准^[2]，具体为：① 在正常组织如白细胞中具有等位基因变体分数<50%的致病杂合子NF1 变异体，及1 个NF1 诊断标准（父母患病史除外）；② 在2 个解剖学上独立的受影响组织中具有相同致病杂合子NF1 变异体（非受影响组织中不具有致病NF1 变异体）；③ 边界清晰和节段性分布的CALMs或皮肤型神经纤维瘤，及符合其他任意1条NF1诊断标准（父母患病史除外）或患者儿女符合NF1 诊断标准；④ 只有以下1个NF1诊断标准：腋窝或腹股沟区雀斑、OPG、2 个或以上Lisch结节或脉络膜异常、NF1特征性骨病变、2 个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个pNF，及患者儿女符合NF1 诊断标准。满足以上任一条特征均可诊断为镶嵌型NF1。

2.1    NF1的自然史

NF1临床特征的出现时间与严重程度因人而异^[18-19]，但中国NF1患者仍缺乏系统、全面的队列研究评估，结合各专家临床诊疗经验提出了中国NF1 患者的不同临床表型自然史（图2），但仍需进一步研究证实。骨骼异常可包括脊柱侧弯及长骨发育不良，其中脊柱侧弯常出现在6～10岁或青春期早期。个人行为上的特征可包括认知障碍、注意力缺陷多动障碍（ADHD）和自闭症谱系障碍（ASD），同样多发于儿童期。肿瘤可包括恶性周围神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor， MPNST）、视路胶质瘤和胶质瘤，前者在30 岁左右最常见，但也可发生在任何年龄段。其他罕见特征包括幼年黄色肉芽肿、嗜铬细胞瘤和胃肠道间质瘤。 

2.2    NF1相关神经纤维瘤自然史

了解pNF的生长特征，才能最有效地指导临床护理及治疗。一项纵向研究利用MRI 容积分析，在儿童和青年患者中评估pNF和明显结节性病变（distinct nodular lesions，DNLs）的生长模式，并评估肿瘤生长率与患者和肿瘤特征之间的关系^[20]。DNLs 被定义为边界清楚、具有包裹的、≥3 cm的结节病变，且必须缺乏pNF的中心点特征，并可存在于pNF内部或外部^[20]。分析发现：pNF在较年轻患者中增长最快，但18 岁以上患者中则很少出现每年肿瘤增长率超过20%的情况；DNLs与pNF相比具有不同的生长特征，其倾向于在生命后期发生，并表现出与年龄无关的生长特征；一些pNF和DNLs表现出缓慢的自发性体积减小，尤其是从青年期开始。

此外，另一项研究表明^[21]，大多数pNF伴随显著的临床症状，尤其是在早期易出现疼痛和运动功能障碍。肿瘤的迅速生长可伴随疼痛显著加重，而较大体积的肿瘤有更大可能导致运动功能障碍。 

2.3    NF1儿童及成人患者健康筛查

初级医疗保健对于追踪和观察NF1儿童患者的疾病发展情况尤为重要。对于NF1 儿童患者，成长的各个阶段都应定期接受各类健康检查及观察，以评估疾病对其健康、个人成长以及行为的影响^[5]（表2）。

此外，NF1 成人患者每年的健康筛查建议包括以下项目：① 乳腺癌：从30岁开始每年1 次乳腺X线钼靶摄影检查，并建议在30～50岁期间行乳腺磁共振增强扫描^[22]；② 嗜铬细胞瘤：对无症状患者不推荐进行嗜铬细胞瘤生化或影像学筛查，但相关研究支持NF1 患者在手术、妊娠、临产和分娩前筛查嗜铬细胞瘤，因为这些因素可能诱发心血管危象^[23-25]；③ 脊柱侧弯：每年行脊柱检查，透过Adam向前弯曲测试对背部进行临床评估^[22]。

评估患者情况时，需鉴别NF1与其他相似疾病，包括Legius综合征、McCune-Albright综合征、 Ⅱ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 2，NF2）、Noonan 综合征及CMMR-D 综合征等（表3）。基因检测可鉴别NF1与其他综合征。

众多鉴别诊断中，尤以Legius 综合征的临床表现最为接近。I-NF-DC的专家们为此提出了一套Legius综合征的临床标准^[2]，具体为：① 6 个或以上双侧分布的CALMs，以及除腋窝或腹股沟区雀斑外无其他NF1 相关的诊断标准；② 在正常组织如白细胞中具有等位基因变体分数达50%的致病杂合子SPRED1变异体。无父母患病史者具有上述2个特征则诊断为Legius 综合征；若父母符合上述诊断标准，其儿女符合1 个以上Legius 综合征特征者，即可诊断为Legius综合征。

证据等级根据循证医学中心（CEBM）2011年版本评定。NF1 患者的临床表现及其治疗原则见表4。

4.1    CALMs

应向患者解释CALMs和雀斑均无潜在恶性，也不会导致任何功能障碍^[31]（level 5）；对于引致美容困扰的斑点，患者可选择皮肤遮瑕相关技术及产品^[32]（level 5）；如出现非典型CALMs，应考虑其他病理状况，可咨询相关专科如皮肤科或神经科专家以明确诊断^[5]（level 5）。 

4.2    皮肤型神经纤维瘤

皮肤型神经纤维瘤的治疗仅建议用于严重的临床患者^[31]（level 5）；一线治疗，包括外科手术切除^[31]（level 5）、二氧化碳激光消融（对体积较小的瘤体尤其有效）^[33]（level 4）；电流干燥术，可一次性治疗数以百计的神经纤维瘤^[34]（level 4）；其他方法，包括激光光凝术^[35]（level 4）、射频消融术^[22]（level 5）。

4.3    pNF

pNF的一线治疗以手术切除为主，建议在病程早期切除肿瘤，以限制其对患者功能和外形的影响，并降低手术风险^[36]（level 4）。治疗前应先以全身磁共振（whole body-magnetic resonance imaging， WB-MRI）检测识别NF1 患者身上的pNF，并评估肿瘤局部侵袭范围及全身的肿瘤负担程度。对于结节性神经纤维瘤，建议行更密切的监测和系列性磁共振检查。巨大纤维瘤（瘤体面积> 100 cm²）或较大范围的瘤体切除宜采用术前血管造影栓塞营养动脉，减少术中大出血风险^[37-38]。手术干预应根据患者病况，剧烈疼痛、外形损坏继发性心理障碍、进行性神经症状和永久性缺损的风险等均为考虑依据^[31]（level 5）。

NF1相关pNF临床药物试验，其中：① 有一定程度/显著临床效果的临床试验包括：甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate），2012 年的Ⅱ期临床试验^[39]（level 4）；② 聚乙二醇干扰素alpha-2b （Pegylated interferon alpha-2b），2017年的Ⅱ期临床试验^[40]（level 4）；③ MEK抑制剂Mirdametinib， 2021 年Ⅱ期临床试验^[41]（level 4）证实其有一定治疗效果，19 例参与者中有8例肿瘤体积减小了至少20%。在2020 年进行的司美替尼（Selumetinib） Ⅱ期临床试验显示，35 例（70%）患有不宜行手术切除的NF1 pNF 儿童患者表现出肿瘤持续性缩小达20%或以上^[42]（level 3）。美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年4 月批准该药用于3岁或以上儿科患者，治疗无法手术的症状性和/或进展性pNF。目前中国有多个新药也在进行针对pNF的临床研究，其安全性及有效性结果有待进一步数据支持。 

4.4    MPNST

对于MPNST患者，建议采用整复外科、神经外科、软组织肿瘤科、骨科、肿瘤内科等多学科治疗模式（level 5）。患者如表现出进行性持续性疼痛和肿瘤迅速生长等临床特征，应考虑为肿瘤恶变先兆 22]（level 5）。18F-FDGPET/CT检测肿瘤恶性转化的灵敏性为100%，特异性为77%～95%^[43]。考虑患者可能存在神经鞘肿瘤恶变时，应使用18F-FDGPET/CT作恶变检测，并用于肿瘤分期；PET/MRI联合应用能综合18F-FDGPET/CT及WB-MRI的优点，有效评估MPNST^[43]。治疗MPNST的最佳方案为肿瘤扩大切除手术（切除肿瘤及肿瘤外3 cm的屏障组织）^[44]（level 4）。放疗能提供局部的肿瘤控制，可延缓复发，但对长期生存率无显著影响^[45]。姑息性放疗则用于肿瘤不能完全切除的患者。MPNST的药物治疗包括常用于肉瘤治疗的药物，如阿霉素（Doxorubicin）、曲贝替啶（Tra-bectedin）、异环磷酰胺（Ifosfamide）、达卡巴嗪（Dacarbazine）、安罗替尼（Anlotinib）、帕唑帕尼（Pazopanib）等^[31]。其中，单药蒽环类药物（Anthracyclines）如阿霉素，常被用作癌症转移患者姑息治疗方案的一线治疗药物。有研究显示相对于单药阿霉素，阿霉素-异环磷酰胺联合用药方案疗效更显著^[46]。由于不涉及辐射，MRI在筛查MPNST方面显著优于CT ^[22]。建议每3 个月随访1次，持续3年，之后2 年内每6个月随访1 次，然后每年随访1次^[31]。应在首次会面及随访中教育患者警惕MPNST相关的体征和症状^[22]。

4.5    OPG

系统性监测OPG（尤其是在出生后18 个月内）有利于早期干预，并且减少并发症的发生；可采用MRI进行监测^[47-48]。只有少数有显著OPG瘤体生长及进展性视力丧失的NF1 患者需要接受治疗^[31]（level 5）。大部分患者的一线治疗方案为化疗^[31]（level 5），长春新碱（Vincristine）和卡铂（Carboplatin）联合用药对控制新诊断的进展性低级别胶质瘤有显著疗效，尤其在幼年患者^[49]（level 4）。其他化疗选择包括^[31]（level 5）卡铂（Carboplatin）单独用药、或卡铂和长春花碱（Vinblastine）、伊立替康（Irinotecan）、贝伐单抗（Bevacizumab）等联合用药。近年OPG 相关临床药物试验中，初步结果（Ⅰ期试验）显示，NF1相关的OPG患者经司美替尼（Selumetinib）治疗达到部分缓解^[50]（level 4）；贝伐单抗（Bevacizumab）单用或联合伊立替康（Irinotecan）用药的Ⅱ期临床试验显示，这种疗法耐受性良好并可快速有效控制肿瘤，以保护视力及降低发病率^[51]（level 4）。此外，所有NF1 儿童患者应每年接受特定的儿科眼科随访至少至13 岁为止^[31]，并且不建议对无症状NF1 儿童患者（≤13 岁）行磁共振系统筛查视神经和大脑通路^[31]。

4.6    骨骼异常

4.6.1    长骨发育不良　患有弓形腿的幼年患者需及时行影像学评估并转诊至骨科专家^[31]。由于存在先天性长骨发育不良和骨矿化障碍，患者一般有较高骨折风险。建议补充维生素D以达致足够的血清25-羟基维生素D浓度^[22]。

4.6.2    脊柱侧弯　所有NF1患者均应每年行脊柱检查，透过Adam向前弯曲测试对背部进行临床评估。如患者有相关疑虑，可转诊至骨科^[22]。营养不良性脊柱侧弯需要早期积极行矫正手术，以融合异常椎体^[31]。

4.6.3    蝶骨翼发育不良　蝶骨翼发育不良患者需接受手术治疗，应由对该复杂手术具有一定临床经验的多学科团队进行手术^[31]。

4.7    乳腺癌

NF1患者应从30 岁开始每年1次乳腺X线钼靶检查，并建议在30～50 岁期间行乳腺磁共振增强扫描。此外，根据患者相关家族病史，判断是否需要行乳房切除术以降低患癌风险^[22]。同时也要考虑具有乳腺癌风险的BRCA1/2与致病性NF1等位基因共存的可能性。

4.8    嗜铬细胞瘤

对于30岁以上、怀孕或有高血压相关头痛及心悸的高血压NF1 患者，会诊时应将嗜铬细胞瘤纳入考虑范围^[22]，并在手术、妊娠、临产和分娩前筛查嗜铬细胞瘤，以降低诱发心血管危象风险^[24-25]。检测患者的血浆游离甲氧基肾上腺素有助于建立对嗜铬细胞瘤的诊断。如血浆检测不明确，应行24 h尿液儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素检测协助诊断。不推荐对无症状嗜铬细胞瘤患者进行生化或影像学筛查^[22]。

4.9    高血压和血管病变

对于30岁以下、怀孕或有腹部杂音的高血压NF1 患者，应先评估其患肾血管性高血压的风险^[22]。磁共振血管造影是评估肾血管性高血压的首选方法；对于肾功能受损患者，可采用螺旋CT和CT血管造影检查；如影像检查结果为阴性，可考虑肾血管造影。其他检测应包括血清肌酐和电解质、血浆肾素和尿液分析。建议同时筛查血浆游离甲氧基肾上腺素以排除嗜铬细胞瘤。治疗NF1 相关高血压应根据具体病因量身定制。

4.10    胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）

NF1相关GISTs 患者并不存在如一般GISTs患者携带的典型KIT基因和PDGFRA基因的突变，因此对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Imatinib）反应欠佳^[52]。其治疗方案主要为完全手术切除^[31]。此外，另一种酪氨酸激酶受体抑制剂舒尼替尼（Sunitinib）对肿瘤转移也有一定效用^[53]（level 4）。 

4.11    神经科评估

最常见的NF1相关神经系统并发症为轻度认知障碍。应对NF1 儿童患者在生命早期行神经和心理筛查，以评估及监测发育进程。如考虑患者有精神运动或语言发育迟缓，应作相关转诊以行早期干预和治疗。此外，局灶性癫痫为NF1患者癫痫的主要类型，癫痫发作后应进行系统性神经影像检查，以寻找中枢神经系统病变，如脑肿瘤、导水管狭窄、脑血管病变等^[31]。

4.12    发育问题

NF1患者常存在发音困难的问题，这些患者需要语言治疗以纠正发音问题^[5]。此外，NF1 患者的执行能力和注意力经常受影响，神经心理测试可识别患者所面对的各种特殊困难。社交困难也很常见，有需要的患者可考虑转诊至心理治疗，以缓解社交焦虑和应对困难。

5.1    遗传模式

NF1是一种儿童期后，呈完全显性的常染色体显性遗传病，无隔代遗传或无症状携带者。

5.2    家族成员遗传风险

5.2.1    先证者的父母　约50%NF1 患者遗传自父亲或母亲，约50%NF1 患者是由于新发变异所致。建议对于明显为新发致病性变异（即父母双方均未诊断为NF1）致病的先证者父母进行评估，包括病史采集和体格检查，尤其要注意NF1的皮肤和其他特征。此外，父母双方都应进行眼科检查（包括裂隙灯检查和红外反射成像或光学相干断层扫描），以寻找Lisch 结节、脉络膜雀斑或 NF1 的其他眼科体征。如果在仔细的病史采集、体格检查和眼科检查后，NF1患者父母都不符合NF1的临床诊断标准，则最大可能是先证者中发生了新发致病性变异。在无NF1 临床症状的父母中可能存在生殖腺嵌合，但可能性较小^[54-56]。

需注意，由于新发突变而罹患NF1 的患者可能具有与节段性相关的体细胞嵌合现象或异常轻微的疾病表现^[15，57]。携带NF1致病性变异嵌合体的父母将疾病传递给子代的风险可能性低于50%，但如果致病性变异被传递，它将存在于子代身体的每个细胞中，他/她可能会受到更严重的影响。

5.2.2    先证者的同胞　先证者同胞的患病风险取决于先证者父母的临床状况。如果父母受到影响，同胞患病风险为50%；继承NF1 致病性变异的同胞会出现NF1 的临床特征，但患病同胞的病情可能比先证者严重（或较轻）。如果在仔细的病史采集、体格检查和眼科检查后，NF1 患者父母均不符合 NF1 的临床诊断标准，则患病个体的同胞患NF1 的风险较低，但高于一般人群，因为存在生殖腺嵌合的可能。

需注意，NF1致病性变异的生殖腺嵌合现象，已通过分子检测在一些父母无NF1 突变但受影响的同胞中得到证实^[55-56，58]。

5.2.3    先证者的后代　NF1患者的每个子代都有50%机会遗传NF1 致病性变异，外显率为100%。因此，继承了NF1 致病性变异的子代都会发展出NF1 的临床特征，但患病儿童的病况可能比其患病的父母更严重（或更轻）。

5.2.4    其他家庭成员　其他家庭成员的患病风险取决于先证者父母的状况，如果先证者父母受到影响，他或她的其他家庭成员患病风险增加。

5.3    相关遗传问题

5.3.1    单个家族中多个新发致病性变异的可能性　在同一个家族中可能发生了2种或者3 种不同的NF1 致病变异。

5.3.2    对具有明显新发致病性变异家庭的考虑　如果先证者的父母均未在先证者中发现致病性变异或该疾病的临床证据，则该致病性变异很可能是新发的。但是也可以考虑非医学解释，包括替代父亲或母亲（例如辅助生殖）和未公开的收养。

5.3.3    家庭计划　孕前是确定遗传风险和讨论产前/胚胎植入前遗传学检测的最佳时机。应向受影响或有风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论子代的潜在风险和生育选择）。

5.4    产前诊断及胚胎植入前遗传性诊断

一旦在有症状的家庭成员中发现了NF1致病性变异，就可以对风险增加的妊娠进行胚胎植入前遗传检测和/或产前诊断。

5.5    NF1女性患者的生育选择

怀孕并非NF1女性患者的禁忌。有生育意愿的女性患者应先接受生育遗传咨询，以讨论NF1 的相关遗传风险、疾病的临床表现差异性以及生育方式的选择，如胚胎植入前遗传检测。患者开始怀孕后必须密切跟进及仔细评估其怀孕情况。怀孕相关的激素变化可能会导致新的神经纤维瘤出现及现有神经纤维瘤增大^[59]。虽然怀孕未增加NF1 患者死亡率，但可能增加其他疾病的发病率，包括高血压、子痫前期、胎盘早剥及其他血管并发症^[60]。胎儿相关并发症则包括早产和宫内生长受限^[61]。

社会心理辅导主要包括以下几点^[62]：① 意识到大部分患者从其他来源（互联网、其他医生等）接收到NF1 的相关信息，这些信息可能不准确、过时或仅代表最严重的NF1 病例。② 意识到NF1相关并发症的信息量可能过多，使某些患者不知所措。咨询时应衡量适当信息量，或在下一次咨询时继续讨论。③ 评估患者对恶性肿瘤风险的认知，应强调大多数NF1 肿瘤都属良性。④ 处理患者对NF1 不可预测性的担忧和恐惧，应解释大部分患者仍可过正常生活。⑤ 评估患者对NF1影响其日常生活的看法，尤其是美容和医学方面。⑥ 处理父母对患儿的忧虑，不少父母担心确诊NF1会降低孩子的自我期望值或他人对孩子的期望值。⑦ 尝试了解患者在学校、工作及其他社交场合的经历，除了学习障碍，许多NF1患者在社交技能方面也存在一定困难。

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