盐酸羟考酮注射液：药理学特点

羟考酮（oxycodone）是从生物碱蒂巴因（thebaine）中提取的半合成阿片类药物。作为强效镇痛药，羟考酮早在1917年就在德国开始临床应用。羟考酮的生物利用度高，给药途径多，在临床上应用广泛，常用的如片剂、控缓释片剂、注射剂、栓剂等剂型。盐酸羟考酮注射液主要用于中重度急性疼痛等。为方便麻醉科医师等更好地了解盐酸羟考酮注射液的特点及临床应用，本专题拟围绕盐酸羟考酮注射液进行系列讲解。

众所周知，阿片类药物也是围术期多模式镇痛的重要组成部分之一，在术中和术后镇痛中发挥了极其重要的作用。2020年，Anesthesiology杂志主编Evan D. Kharasch曾在该刊某篇述评中写到，阿片类药物是围手术期镇痛的基石。“出于良好的愿景，麻醉医师在没有依据的情况下大力提倡围手术期无阿片类策略......没有完全认识到无阿片类药物策略的局限性和不足。”因此，深入理解阿片受体的主要类型及效应，对合理选择和恰当使用阿片类药物十分重要。

一、阿片类受体的分类及特点    

阿片受体的主要类型包括μ、κ、δ及σ。其中，μ1受体主要参与脊髓上镇痛、镇静、催乳素分泌，μ2受体与呼吸抑制、欣快、瘙痒、缩瞳、抑制肠蠕动、恶心呕吐、依赖性相关。κ受体主要为脊髓镇痛，但也存在呼吸抑制、镇静、致幻觉等作用。δ受体为脊髓镇痛，可介导平滑肌效应，产生缩瞳反应，调控μ受体活性。σ受体与呼吸加快、心血管激动、致幻觉、瞳孔散大相关。因此，临床常用的阿片类药物可以分为三类。一类为μ受体激动剂，这类药物的特点为强效镇痛，吗啡、芬太尼、舒芬太尼、氢吗啡酮等属于这类药物；另一类为混合激动-拮抗剂，如地佐辛。但是，这类药物的镇痛作用机制不明，通常被用于术后中度痛的治疗。

二、盐酸羟考酮注射液的药理特点    

盐酸羟考酮注射液是唯一的μ、κ双受体激动剂，特点包括强效镇痛，独特减轻内脏痛的特点，其呼吸抑制作用更弱。近年研究报道认为，羟考酮也能激动δ受体，但仍存在争议。盐酸羟考酮注射液有什么药理特点呢？首先，羟考酮与阿片μ受体亲和力不高，为吗啡的1/5~1/10；羟考酮作用于κ2b受体，但其镇痛作用中μ或κ受体所占比例不确定。作为κ受体激动剂，其对内脏化学刺激引起的疼痛有抑制作用。与其他特异性κ受体激动剂或μ激动剂不同，盐酸羟考酮注射液较少引起躁动，无呼吸抑制、躯体依赖或胃肠道蠕动抑制作用。鉴于其独特的κ受体激动作用，较单纯的μ受体激动剂能更好地对内脏痛产生镇痛效果。这也为其在围手术期呼吸抑制高危患者、腹部外科特别是胃肠道手术患者的应用中带来了优势。盐酸羟考酮注射液还有哪些特点呢？与吗啡、芬太尼等强阿片类药物相比，盐酸羟考酮注射液的免疫抑制作用弱，不导致组胺释放，不抑制副交感神经,不导致心动过缓。此外，盐酸羟考酮注射液的药物滥用风险远低于其他μ阿片受体激动药。

三、盐酸羟考酮注射液的药代动力学特点    

与吗啡、芬太尼等药物相比，羟考酮的药代动力学特点参见下图。

图摘自 徐建国. 盐酸羟考酮的药理学和临床应用[J]. 临床麻醉学杂志, 2014, 30(5):3.

一项针对健康男性受试者的药代动力学研究发现，静脉单次注射10mg盐酸羟考酮注射液后其血浆峰浓度（Cmax）为35.29ng/ml，达峰时间为5分钟，半衰期为3.5小时，作用时间为4小时。可以看出，盐酸羟考酮注射液的起效迅速，与芬太尼基本相当，起效速度远快于地佐辛、吗啡等。再加上其消除半衰期（3.5小时）合适，这能降低给药频率，同时不会增加药物蓄积的风险。羟考酮的蛋白结合率为40%~45%，主要与白蛋白结合，脂溶性低。在给药后1小时，其脑脊液内浓度可为血浆浓度3倍，提示进入脑脊液存在主动运输机制。

羟考酮的代谢产物主要为羟吗啡酮和去甲羟考酮。在肝脏中，羟考酮主要的氧化途径为通过CYP3A4/5的N-去甲基作用，转化为去甲羟考酮；其次要氧化途径为通过CYP2D6的O-去甲基作用，转化为羟吗啡酮。值得注意的是，羟考酮的镇痛作用主要来源于自身活性。在代谢产物中，羟吗啡酮有一定的镇痛活性，但其血浆浓度很低(约2%)，基本上可以忽略，而去甲羟考酮几乎无镇痛活性。可以说，羟考酮的镇痛不受代谢产物的影响，用于肾功能不全或肌酐水平升高的患者更加安全。

对肝功能障碍的患者，因羟考酮在肝脏内代谢，其消除率降低。例如，在重度肝功能障碍患者，其血浆消除率可减少50%，分布容积增加50%。平均半衰期将增加3到14小时，消除半衰期延长2小时，故用药需慎重。

图 蒂巴因和羟考酮的代谢。羟考酮来源于蒂巴因，在人体中通过肝细胞色素P450(CYP)同工酶代谢为三种主要代谢物。羟考酮被细胞色素P450 CYP-3A4/5 N-去甲基化为去甲羟考酮，或被CYP-2D6 O-去甲基化为羟吗啡酮。然后，羟吗啡酮被 CYP-3A4/5 转化为去甲羟吗啡酮。

从羟考酮的药代动力学特点可以看出，静脉注射羟考酮的起效时间迅速，可确保其能快速地缓解疼痛；其消除半衰期3.5小时，可以降低降低给药频率，方便临床用药及管理。其起效时间迅速和消除半衰期相对适中，则使盐酸羟考酮注射液既适合单次给药，也可用于维持给药。代谢产物无镇痛活性或血浆浓度很低，因此代谢产物的临床意义可忽略，安全性较高。其脂溶性低，带来的优势是蓄积作用少，能减少术后镇痛药物可能带来的蓄积，临床应用的安全性更高。

羟考酮与吗啡均能有效发挥镇痛作用。但是，羟考酮的药代动力学特征，使其更适用于临床。例如，不管是口服还是静脉注射，羟考酮的生物利用度和预期血浆浓度的个体差异较小。尽管都能引起典型的阿片类药物相关不良反应，但羟考酮所致的幻觉更少，瘙痒发生比例更低。

总之，盐酸羟考酮注射液是临床上目前唯一可用的阿片双受体激动剂。鉴于其起效速度快，阿片类药物常见不良反应少，对各类伤害性疼痛刺激、内脏痛等有较好的治疗作用，在麻醉及围手术期镇痛中应用前景广泛。不过，恰如芬兰图尔库大学麻醉学教授Klaus T. Olkkola所言，羟考酮是一种新的“老”药物，其药理学和临床潜力尚未完全了解。此外，基因多态性对羟考酮的临床影响的证据相互矛盾，这也值得未来进一步研究。下一期，我们将对盐酸羟考酮在临床中的应用，尤其是近三五年内的临床应用进展进行详细论述。

参考文献： [1] 徐建国. 盐酸羟考酮的药理学和临床应用[J].临床麻醉学杂志, 2014, 30(5):3. [2] Ordóñez Gallego A, González Barón M, Espinosa Arranz E. Oxycodone: apharmacological and clinical review. Clin Transl Oncol.2007;9(5):298-307. doi:10.1007/s12094-007-0057-9 [3] Olkkola KT, Kontinen VK, Saari TI, Kalso EA. Does the pharmacologyof oxycodone justify its increasing use as an analgesic?. TrendsPharmacol Sci. 2013;34(4):206-214. doi:10.1016/j.tips.2013.02.001 [4] Ruan X, Mancuso KF, Kaye AD. Revisiting Oxycodone Analgesia: AReview and Hypothesis. Anesthesiol Clin. 2017;35(2):e163-e174.doi:10.1016/j.anclin.2017.01.022 

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