【肾世图卷】CKD贫血和治疗-3

 前两期肾世图卷介绍了CKD患者贫血的病因，机制，影响的后果以及诊断评估和贫血的补铁治疗

本期将介绍红细胞生成刺激剂(ESA)和缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)治疗

02

ESA治疗

ESAs治疗是CKD贫血治疗的一里程碑

    ✔ EPO是一种氨基酸糖蛋白激素，由肾间质细胞形成和分泌，以刺激骨髓红细胞生成以响应组织缺氧

    ✔ 19世纪40年代，Krumdieck等学者发现血浆中的一种蛋白质可增加红细胞生成

    ✔ 1957年，Jacobson等学者证明肾脏会产生后来被称为EPO的物质

    ✔ 1977年，人EPO从贫血患者尿液中提取

    ✔ 1983年，人EPO基因被成功克隆

    ✔ 1989年，重组EPO由FDA批准使用

促红细胞生成素类似物

    ✔ 第一个可用的是epoetin alfa

        ▪ 1989年获得FDA的批准

        ▪ 类似于天然促红细胞生成素，是通过重组DNA技术在大量细胞培养中产生的

    ✔ 开发的第二个ESA是darbepoetin alfa

        ▪ 与天然促红细胞生成素区别是5个氨基酸和碳水化合物含量不同

        ▪ 导致药代动力学改变，引起血清半衰期延长(比epoetin alfa长约2-3倍)

    ✔ 第三个ESA是甲氧基聚烯乙二醇-epoetin beta

        ▪ 血清半衰期显著增加，使其给药频率降低

表示各类促红细胞生成素半衰期

 促红细胞生成素治疗方法

表示KDIGO指南中关于ESA起始和维持治疗的建议

表示各类促红细胞生成素建议的起始剂量

 促红细胞生成素治疗注意事项

    ✔ 开始用ESA治疗后，应每周测量血红蛋白(Hb)浓度，直到Hb稳定，达到目标值

    ✔ 合理的目标是在治疗的第一个月内Hb浓度增加1g/dL

    ✔ 如果Hb浓度增加过多(2周内增加>1g/dL)，ESA剂量应减少25%至50%

    ✔ 随着Hb浓度升高，应监测血压，某些患者在治疗期间血压会升高

    ✔ 建议在初始ESA治疗期间每月检查一次铁状态。随着Hb浓度的增加，大量的铁从储存组织转移到正在发育的红细胞中，经常导致缺铁。可能会限制ESA治疗的有效性

 ESA治疗期间的Hb目标浓度是有争议的。应考虑个体患者的利益和风险的平衡

    ✔ 益处：

        ▪ 避免输血相关风险，减少免疫致敏，其会限制患者接受肾移植的可能

        ▪ 改善贫血相关症状，包括生活质量和左心室肥厚

            ① 37名接受ESAs治疗的血液透析患者，平均Hct从19.8%增加到31.5%。84%的患者的幸福感有所改善。此外，食欲(81%)、性功能(62%)、社交(70%)和睡眠(68%)都有改善

            ② 加拿大促红细胞生成素研究组将118名患者随机分配到安慰剂、低剂量ESA或高剂量ESA治疗组。随访6个月后，安慰剂组的平均Hb浓度为7.4g/dL。在ESA治疗组中，改善了3至4g/dL。接受ESA治疗的患者的疲劳感显着显著减轻，生活质量的几个方面都有所改善

            ③ 多中心合作EPO临床试验组研究了333名基线Hcts为22.2%的血液透析患者。首次随访平均为4.4个月，平均Hct增加至35%。没有身体限制的患者人数从27%增加到47.6%。感到精力充沛从26.7%增加到52.7%

            ④ 荟萃分析结果提示可改善患者的左心室肥厚????

A 基线为严重贫血且目标Hb较低的研究队列，B 基线为中度贫血且目标Hb较低的研究队列，C 基线为中度贫血且目标Hb较高的研究队列

    ✔ 风险：

        ▪ ESA治疗血红蛋白浓度完全正常化是否会导致生活质量的进一步提高尚不清楚。但明确的是心血管和血栓栓塞的风险已明显增加

图示对1233名血液透析患者进行的一项随机对照试验。两组均使用Epoetin alfa治疗以达到30%或42%的Hct，持续29个月。左图示Kaplan-Meier对两组首次非致死性心肌梗死概率的估计，右图示两组在不同Hct目标值的死亡率

图示1432名非透析依赖型CKD患者，接受Epoetin alfa治疗，目标Hb浓度为13.5g/dL或11.3g/dL。中位随访时间为16个月。Kaplan-Meier对主要复合终点和次要终点(包括因充血性心力衰竭(CHF)住院、心肌梗塞、中风和死亡)的可能性的估计

        ▪ ESA治疗至正常Hb目标，心血管风险增加的原因尚不清楚

            ① 较高Hb浓度造成较高的血液粘度，导致血管内皮壁应力增加

            ② ESA抵抗或低反应性，体内高EPO剂量与ESA描述的大多数不良反应相关，包括死亡率增加、心血管事件(包括中风)、血液透析血管通路血栓形成的风险增加

                ▫ KDOQI对ESA低反应性标准是每周450单位/kg静脉内EPO或每周300单位/kg皮下EPO，仍无法达到或维持所需的Hb浓度

                ▫ 常见原因包括绝对和功能性铁缺乏(导致10-20%的ESA低反应性)、感染或炎症、透析不充分、严重的甲状旁腺功能亢进以及恶性肿瘤或血液系统疾病

    ✔建议Hb浓度目标值设为10到11.5g/dL，力求在降低潜在风险的同时提供治疗益处????。与所有医疗一样，需要临床判断，根据患者特征考虑个性化Hb目标

03

HIF稳定剂

缺氧诱导因子(HIF)通路的发现代表了医学领域的一个开创性时刻，在2019年获得了诺贝尔生理学或医学奖，该通路已被用于开发HIF稳定剂，新药可能成为治疗CKD贫血的重要方案

HIF

    ✔ 所有组织中均存在

    ✔ 由α和β亚基组成的异源二聚体

        ▪ β亚基始终存在

        ▪ α亚基有3种亚型：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，其中任何一种都可以与β亚基结合

          ① HIF-1α mRNA在组织表达普遍存在

         ② HIF-2α的mRNA表达主要在脑、心脏、肺、肾(间质和肾小球肾细胞)、肝脏、胰腺和肠道，主要参与上调EPO基因表达和激活缺氧条件下铁转运的主要亚基

          ③ HIF-3α的组织表达仍不清楚，在心脏、肺和肾脏中报道了缺氧诱导的表达增加

        ▪ HIF的α和β亚基在细胞核中结合在一起形成功能性二聚体，在各种辅助因子存在的情况下，该二聚体与DNA序列或缺氧反应元件(HRE)结合以诱导靶基因的表达

        ▪ β亚基通常过量存在，而α亚基则是功能性二聚体产生的限制因素

 HIF活性调节

    ✔ 通过HIF-PH酶家族(也称为脯氨酰羟化酶域(PHD)酶)在2个脯氨酸残基处羟基化使HIFα降解

    ✔ 有3个成员：PHD1、PHD2 和 PHD3。PHD2是正常氧中HIF活性的主要调节剂

    ✔ HIF-PH酶的催化活性需要氧气来调节HIF。因此，当缺氧时，脯氨酰羟基化不会发生，使HIF-α与HIF-β二聚化并在细胞核中积累以调节HIF靶基因????

 HIF对红细胞生成作用

① HIF上调二价金属转运蛋白1(DMT1)和十二指肠细胞色素B(DcytB)，增加肠道对铁的吸收

② 转铁蛋白将Fe转运至骨髓中的转铁蛋白受体

③ Fe从转铁蛋白释放到发育中的红细胞中

④ HIF上调促红细胞生成素(EPO)受体(EPO-R)和内源性EPO产生

⑤ HIF上调转铁蛋白受体，增加原红细胞对铁的吸收

⑥ HIF促进成熟红细胞的形成

⑦ 在平均约120天的寿命后，耗尽的红细胞在肝脏中被清除，Fe 返回以供重新使用

 HIF-PH抑制剂的作用

    ✔ 抑制HIF-脯氨酰羟化酶 ➡ 增强HIF调控的基因表达 ➡ 刺激EPO的产生

    ✔ ⬆铁利用：HIF-2α通过① ⬆肝脏中十二指肠细胞色素b和二价金属转运蛋白等铁吸收和输出的重要基因② ⬆肠道铁吸收

    ✔ 对造血干细胞的影响：HIF-1α在造血干细胞的细胞周期调节中起关键作用。使用HIF-PH抑制剂稳定HIF-1α，从而操纵骨髓干细胞刺激造血

 目前正在开发的HIF-PHI

表总结了目前正在开发的4种HIF-PH抑制剂的特征

    ✔  Roxadustat

        ▪ 半衰期12-13小时；每周给药3次

        ▪ 中国透析患者的随机对照试验表明，治疗贫血并不劣于EPOα

        ▪ 未进行透析的CKD患者的Hb也显著增加。减少输血需求

        ▪ 对于高CRP的患者，也能增加Hb

        ▪ 但Roxadustat组中高钾血症和上呼吸道感染发生率更高

    ✔  Daprodustat

        ▪ 半衰期：4小时；每日口服

        ▪ ⬆ 铁结合和 ⬇铁调素

        ▪ 可能对 EPO 低反应性患者治疗有效

        ▪ 日本CKD患者的3期RCT：不劣于darbepoetin α

    ✔ Vadadustat

        ▪ 在日本获得批准

        ▪  PRO2TECT试验：在对于NDD-CKD患者，vodadustat治疗52周时，Hb平均变化不劣于darbapoetin α

    ✔ Molidustat

        ▪ 在动物模型中，对CKD贫血和炎症性贫血的治疗有效

        ▪ 在动物模型中观察到降血压作用(HIF参与血管舒缩控制)

        ▪ 目前处于2 期试验中

表总结了目前正在进行的4种HIF-PH抑制剂的临床研究

HIF-PHI的利弊

    ✔ 优势

        ▪ 口服给药，从而避免了注射带来的不适和疼痛

        ▪ 与ESA疗法相比，达到血红蛋白目标时血浆EPO水平低，从而减少由EPO造成的心血管疾病

        ▪ 抑制肝脏铁调素的产生及其对铁动员的不利影响，有可能减少晚期CKD患者对铁治疗的需求

        ▪  Roxadustat和daprodustat已被证明可以降低总胆固醇和甘油三酯水平

        ▪ 与ESA相比，HIF-PHI的制造成本也更低，且运输需要较少的物流挑战

    ✔ 弊处

        ▪ 由于HIF通路调节或与许多生物过程相互作用，理论上存在与致癌风险、对葡萄糖代谢的影响、代谢改变、对软骨和骨骼生长的影响，对CKD进展的潜在不利影响和肾脏囊肿的扩大

        ▪ 使用罗沙司他也报告了高钾血症和代谢性酸中毒

        ▪ 某些心血管风险，例如易患肺动脉高压、血栓栓塞性疾病的发生和血管生成率增加，最近成为PRO2TECT研究中的一个问题

        ▪ 长期使用这些药物的一个重要问题是可能对肿瘤产生影响，因为在缺氧环境中激活HIF可能有助于已经存在的肿瘤存活和生长

表总结了HIF-PHI的利弊总结

HIF-PHI：未解决的问题/安全的问题

    ✔ 尽管目前有几项正在进行的试验，但不良事件的评估仅限于相对较短的治疗期

    ✔ 表总结了可能的安全问题和未来的研究建议

本期介绍了CKD患者中贫血治疗的基石---ESA治疗以及未来的治疗方向---HIF-PHI治疗

虽然有研究证明了高ESA剂量或高Hb目标相关的不良事件。然而，我们不能忽视ESA在治疗肾病贫血中的作用。这些药物经受住了时间的考验，并继续成为治疗肾病贫血的中流砥柱

对于HIF-PHI，正在进行的试验结果将阐明这些药物的短期和长期获益与风险特征，以更好地确定其作为CKD贫血患者的ESAs和铁补充剂的替代品的作用

Ref

1 Am J Kidney Dis. 2018 Mar;71(3):423-435

2 N Engl J Med 1998; 339:584-590

3 N Engl J Med 2006; 355:2085-2098

4 Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Apr;4(4):755-62

5 BMC Nephrol. 2015 Aug 18;16:144

6 Am J Kidney Dis. 2017 Jun;69(6)

7 Int. J. Mol. Sci. 2018, 19(2), 389

8 Am J Kidney Dis. 2021 Nov;78(5):709-718

9 https://ajkdblog.org/2021/03/01/nephmadness-2021-anemia-region/

by 肾世风云 · 钟钟