【中西合璧】电针通过调节 CaMKII 减轻 CFA 诱导的炎症性疼痛

上海中医药大学附属龙华医院麻醉科  

  1. 介绍

炎症性疼痛是临床上难以治疗的常见病症。 它涉及细胞免疫和非细胞免疫。 此外，其临床特征包括疼痛阈值降低、疼痛反应增强和自发性疼痛。需要确定副作用最小的有效治疗方法。根据中医理论，人体有数百个穴位；穴位，尤其是足三里和三阴交穴，可刺激止痛。世界卫生组织曾报道针灸可治疗77种疾病。此外，电针 (EA) 广泛应用于临床实践。

前扣带回皮层 (ACC) 参与高级皮层功能，包括伤害感受、慢性疼痛、认知和情绪。ACC 被各种有害刺激激活。此外，它参与认知过程并在疼痛调节中发挥关键作用，特别是内源性镇痛系统。 在福尔马林诱导的炎症性疼痛大鼠模型中，电针对足三里和三阴穴具有镇痛作用；这种通过对侧电针获得的效果在 ACC 损伤后消失。Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMKII) 是一种多功能丝氨酸/苏氨酸激酶，通常由 12 个亚基组成，每个亚基由四种基因（α、β、γ 和 δ）之一编码 。CaMKII 是至关重要的参与突触可塑性和长时程增强 (LTP) 。已显示抑制脊髓 CaMKII 表达可防止热痛觉过敏和机械性异常性疼痛。α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA) 受体介导大脑中的大量兴奋性传递。AMPA 受体是异源多聚体，由几个亚基组装而成，包括 GluA1、GluA2、GluA3 和 GluA4；具体而言，在前脑中，它主要由 GluA1 和 GluA2 组成。值得注意的是，GluA1 亚基在急性、慢性或持续性炎症反应中起着至关重要的作用。含有 GluA1 和 GluA2 的 AMPA 受体分别具有高和低的 Ca2+ 渗透性。以前的研究表明，GluA1 和 CaMKII 在 LTP 过程和可塑性变化中起关键作用；与 LTP 类似，伤害性刺激会诱导脊髓和脊髓上结构中的神经元敏感化。 此外，PICK1是一种含有 PDZ 和 BAR 结构域的蛋白质，先前的研究表明，CaMKII 的催化结构域与异源细胞和神经元中的 PICK1 BAR 结构域共定位。然而，目前尚不清楚 CaMKII-GluA1 通路和 C-P 复合物是否参与 ACC 的炎症性疼痛调节。而且该通路的电调节尚未建立。此外，EA 参与该途径的机制仍不清楚。

在这项研究中，我们使用了由完全弗氏佐剂 (CFA) 诱导的炎症性疼痛的小鼠模型。我们假设 CaMKII-GluA1 通路参与了 ACC 中炎症引起的疼痛过程。此外，我们假设EA 镇痛机制可能与 ACC 中的 CaMKII 通路有关。

2. 方法

2.1. 动物。 在本研究中，我们从北京维塔尔河实验动物技术有限公司获得了雄性 C57BL/6 小鼠（年龄范围：6-8 周龄；体重范围：18-20 g）。（中国北京）。在温州医科大学实验动物中心将小鼠圈养在受控温度条件 (22°C) 和 12 小时光/暗循环下，可随意进食和饮水。每组动物数量为实验组4只（n=4），行为测试每组7只（n=7）。小鼠被随机分组。 我们在 10 : 00 h 和 14: 00 h 之间的光循环期间进行了所有行为测试。实验方案经温州医科大学（中国浙江温州）机构动物护理和使用委员会批准。

2.2.炎症疼痛模型和电针模拟。完全弗氏佐剂（CFA，25 μl，Sigma-Aldrich）用于模拟炎性疼痛；作为对照，假手术组小鼠接受皮下注射 PBS（25 μl，pH = 7:4）。

如前所述进行 EA 刺激。在电针刺激期间，小鼠用 1% 的七氟醚麻醉。小鼠深度麻醉后，将针刺部位的皮肤剃毛，并对皮肤进行消毒。电针刺激：电针组小鼠每 2 天接受 30 分钟的电针（2-15 Hz 交变波，1.0 mA），持续 1 周（7 天），使用针灸针（中国云龙）， 适用于右后腿足三里（ST36）和三阴交（SP6）。假电针 (SEA) 是将针刺入 ST36 和 SP6 点，无需电流刺激或手动针刺。

2.3. 行为测试。CFA 建模后 2 小时开始 EA 刺激（第 1 天），并在 EA 刺激后 2-3 小时进行行为测试。如前所述进行行为测试。用 von Frey 单丝（0.16 g；North Coast Medical, Inc., Gilroy, CA, USA）测量对机械刺激的缩爪反应。所有小鼠都在特殊的有机玻璃隔间中放置 1 小时。一组 von Frey 纤维用于评估机械灵敏度 (0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1、1.4、2 和 4) 并观察小鼠的戒断反应。阳性反应被认为是脚趾伸展、爪子快速缩回和舔爪子。 该实验表明，0.16 g 刺激最接近 50% 缩爪阈值。我们使用百分比来评估疼痛强度：缩爪次数/10 次试验。热痛觉过敏用 336 型镇痛仪（IITC, Inc., Life Science Instruments, Woodland Hills, CA, USA）测定。小鼠在有机玻璃隔间中适应 1 小时。当小鼠安静时，加热光源指向后爪足底面；小鼠收回脚爪所用的时间为小鼠收回潜伏期。 每只爪子以 5 分钟的间隔重复测量五次，然后取平均值并进行分析。

2.4. 蛋白质印迹和共免疫沉淀。小鼠在 3-4% 七氟醚麻醉下安乐死。在深度麻醉下，小鼠经心脏灌注冰冷的生理盐水。接下来，快速取出 ACC 组织并储存在 –80°C 以供后续分析。随后，将其在含有苯甲磺酰氟（Solarbio，中国）和磷酸酶抑制剂混合物（Sigma-Aldrich，美国）的放射免疫沉淀缓冲液（Solarbio，中国）中裂解，并通过超声搅拌均质。我们使用二辛可宁酸蛋白质试剂盒（Thermo Fisher，美国）测定蛋白质浓度。我们使用 500 μg 总蛋白进行免疫共沉淀。我们在每个管中加入 20 μl 蛋白 A/G 琼脂糖和 2.5 μl 正常小鼠 IgG，并在 4°C 下摇动孵育 1 帽。接下来，通过离心去除琼脂糖珠，加入 2 μg 一抗（抗 PICK1，75-040，NeuroMab，Davis，CA）并在 4°C 下摇动孵育过夜。第二天，我们通过离心去除琼脂糖珠，并用裂解缓冲液洗涤三次。我们向每个管中加入 1X SDS-PAGE 上样缓冲液，并在金属浴中将其在 100°C 下保持 3 分钟。关于蛋白质印迹，加载 20 μg 样品，通过 SDS PAGE 分离蛋白质并转移到聚偏二氟乙烯膜（0.45 μm，Bio-Rad，美国）。随后，将膜与 TBST 中的 5% 低脂牛奶在室温（20-25°C）下孵育 1 小时。接下来，将膜与以下主要抗体一起孵育过夜：抗 GAPDH（AP0063，BioWorld；St. Louis Park，MN，USA）、抗 CaMKII（Ab52476，Abcam，UK）、抗磷酸 CaMKII-Thr286（  Ab124880，Abcam，英国），抗GluA1 2 神经可塑性 (Ab109450, Abcam, UK) 和 抗磷酸GluA1 (Ser831) (Ab109464, Abcam, UK)。然后将膜与二抗在室温下孵育 1 小时。最后，使用优秀的化学发光底物试剂盒（Thermo Fisher，美国）开发膜，并使用 Image Lab 分析软件（Bio-Rad Laboratories）对条带进行定量。

2.5. 免疫组织化学染色。小鼠ACC组织用4%多聚甲醛固定24小时，从石蜡包埋的组织块上切下ACC组织切片（4μm），然后与抗磷酸CaMKII（Ab124880，Abcam，UK）在4°下孵育过夜 C。次日，PBS 洗涤切片 3 次，DAB 染色 15 s（两步试剂盒，PV9001，ZSGB-BIO，北京，中国）。

2.6. 免疫荧光染色。切片用 4% 多聚甲醛固定，并用 5% 驴血清在室温下封闭 1 小时，然后与抗磷酸化 CaMKII（sab4504356，Sigma-Aldrich，美国）在 4°C 下孵育过夜。第二天，将切片用PBS洗涤3次并与二抗DyLight 488山羊抗兔IgG(1:200，Jackson)在室温下温育1小时。细胞核用 DAPI 染色并用 Leica 荧光显微镜成像。

2.7. 脑室内注射。我们如前所述进行脑室内注射。使用异氟醚麻醉小鼠并放置在小动物立体定位仪（深圳沃德生命科技有限公司，深圳，中国）上。在头骨上钻了一个小孔（AP，-0.5 毫米；ML，-1.0 毫米；DV，-2.0 毫米；对应于小鼠脑图谱的立体坐标）。接下来，使用 10μl Hamilton 注射器向小鼠注射 KN93（1μl，1mM，Sigma-Aldrich，USA）和等体积的 KN92 。缝合头皮后，将小鼠放在恒温毯上以从麻醉中恢复，然后返回笼子。

2.8. 统计分析。所有统计分析均使用SPSS20.0软件进行。所有数据均表示为平均值±平均值的标准误差。蛋白质印迹和行为测试结果分别通过单向和双向重复方差分析进行分析。统计显着性设定为 P<0:05。

3. 结果

3.1. EA 对 CFA 诱发的痛觉过敏的影响。小鼠同侧后爪的缩爪潜伏期 (PWL) 和频率 (PWF) 的测量揭示了 CFA 诱导的痛觉过敏和 EA 的抗痛觉过敏作用。图 1 显示了行为实验结果。在注射 CFA 之前，同侧后爪的基线 PWF 和 PWL 没有显着的组间差异。与假手术组相比，CFA组在第1、3、5、7天右后爪的机械痛和热痛阈值显着降低。与CFA组相比，电针组的机械痛和热痛阈值显着升高。对侧无明显下降。这些发现表明电针足三里穴可以减轻CFA引起的炎症性疼痛。

3.2.  EA 降低 ACC 中 P-CaMKII 和 P-GluA1 蛋白的表达。ACC 在预测疼痛刺激、疼痛感知和疼痛调节方面起着关键作用 。为了确定ACC中P-CaMKII和P-GluA1的表达是否与电针镇痛有关，我们在电针抗炎镇痛效果最明显的第3天从小鼠中提取ACC组织。随后，我们通过蛋白质印迹分析确定了三组中的蛋白质表达。首先，我们观察到 ACC 中的 CaMKII 和 P-CaMKII 表达（图 2（a））。与假手术组相比，CFA 组在注射 CFA 后第 3 天显着增加了 ACC 中的 PCaMKII 水平（图 2（b））。与 CFA 组相比，CFA + EA 组的 P-CaMKII 水平显着降低（图 2（b））。这表明假针刺不影响 P-CaMKII 水平。GluA1 是 AMPA 受体亚基之一；此外，GluA1-Ser831 是 CaMKII 的目标磷酸化位点 。我们观察到 ACC 中的 GluA1 和 P GluA1 表达（图 2（a））。与假手术组相比，CFA 组在注射 CFA 后第 3 天的 ACC 中 P-GluA1 水平显着增加（图 2（c））。 与 CFA 组相比，CFA + EA 组的 P-GluA1 水平显着降低（图 2（c））。各组之间的 CaMKII 和 GluA1 水平没有显着差异（图 2（d）和 2（e））。免疫组织化学染色结果证实了蛋白质印迹分析结果（图 2（f））。这些实验证明 EA 可以抑制 P-CaMKII 和 P-GluA1 水平。

3.3.  EA 增加 pCaMKII-PICK1 复合物的形成。先前的研究表明，CaMKII 的催化域与异源细胞和神经元中的 PICK1 BAR 域共定位 。我们之前报道过 PICK1 参与 EA 镇痛作用 。然而，PICK1 和 P-CaMKII 是否可以形成复合物以及 EA 对这种复合物的影响尚不清楚。使用共免疫沉淀，我们证实 P-CaMKII 可以与 PICK1 相互作用形成 C-P 复合物（图 3）。与假手术组相比，共免疫沉淀定量分析表明，CFA + EA 组的 pCaMKII-PICK1 复合物显着增加。与CFA组相比，CFA+EA组的C-P复合物水平显着升高。这些发现表明炎性疼痛增加了 C-P 复合物水平，EA 进一步增加了 C-P 复合物水平。这表明 P-CaMKII 作为 C-P 复合物形式参与 EA 镇痛。

3.4.  P-CaMKII 参与 EA 镇痛作用。我们评估了 EA 诱导的炎症性疼痛减轻是否涉及 ACC 中 P-CaMKII 表达的调节。在这里，我们使用了 KN93（一种选择性 CaMKII 抑制剂）和 KN92（一种非活性 KN93 衍生物）。KN93 预处理和后处理已显示抑制机械异常性疼痛和痛觉过敏。 首先，我们评估了使用 KN93 后的行为变化。我们在注射 CFA 后 3 天进行了脑室内注射 KN93，并在 2 小时后测量了机械痛阈和热痛阈。与之前的报告类似，KN93 后处理增加了机械和热痛阈值，并诱发了与 CFA + EA 组类似的行为（图 4）。与 CFA 组相比，CFA + KN93 组显着降低了 P-CaMKII 和 P-GluA1 水平（图 5（a）-5（c））。CFA+KN92组P-CaMKII和P-GluA1水平无显着变化。这些发现表明 ACC 中的 P-CaMKII 参与炎症性疼痛过程，而 EA 抑制 P-CaMKII，进而下调 P-GluA1 并减轻炎症性疼痛。此外，KN93 可以模拟 EA 效果。免疫荧光染色结果证实了蛋白质印迹分析结果（图 5（f））。

图 1：EA 对 CFA 诱导的机械和热痛阈的影响（n=7/组）。在注射 CFA 后的基础、第 1 天、第 3 天、第 5 天和第 7 天测试缩爪阈值。 (a) 与同侧的 Sham 组相比，CFA 组的缩爪频率增加。EA 刺激显着降低了缩爪频率。假 EA 对缩爪频率没有影响。 (c) 与同侧的 Sham 组相比，CFA 组的缩爪潜伏期增加。EA 刺激显着增加了缩爪潜伏期。假 EA 对缩爪延迟没有影响。 (b, d) 对侧 4 组间无差异。 ∗P< 0 :05, ∗∗P< 0 :01与假手术组； #P< 0 :05, ##P< 0 :01 vs. CFA 组。 

图 2：EA 对 P-CaMKII、CaMKII、P-GluA1 和 GluA1 蛋白质水平的影响。 (a) PCaMKII、CaMKII、P-GluA1 和 GluA1 的代表性蛋白质印迹图像。 (b-d) P-CaMKII、CaMKII、P-GluA1 和 GluA1 的统计分析。 (f) P-CaMKII 的免疫组织化学结果和统计分析。比例尺 = 50 μm。结果代表平均值±SEM（n=4/组）。 ∗P< 0 :05 vs. sham组；#P< 0 :05 vs. CFA组

图 3：EA 对 pCaMKII-PICK1 复合物形成的影响。 (a) CO-IP 对 P-CaMKII 和 PICK1 的代表性蛋白质印迹图像。 (b) pCaMKII-PICK1 复合物的统计分析。结果代表平均值±SEM（n=4/组）。 ∗P< 0 :05 与假手术组；#P< 0 :05 与 CFA 组。

图   4：  抑制剂对机械和热痛阈的影响（n=7/组）。  在注射 CFA 的第三天给予 KN93。  在基线、第 1 天、第 3 天、第 5 天和第 7 天测试缩爪阈值。   (a) 与同侧的 CFA + EA 组相比，注射 KN93 后（3 天），CFA + KN93 组的缩爪频率增加。KN92 对缩爪频率没有影响。 (c) 与同侧的 CFA+EA 组相比，注射 KN93 后（3 天）CFA+KN93 组的缩爪潜伏期增加。KN92 对缩爪潜伏期没有影响。 (b, d) 对侧 4 组间无差异。     ∗P< 0 :05, ∗∗P< 0 :01 对比 CFA + EA 组。  

图 5：抑制剂对 P-CaMKII 和 P-GluA1 蛋白质水平的影响。 (a) P-CaMKII、CaMKII、P-GluA1 和 GluA1 的代表性蛋白质印迹图像。 (b-d) P-CaMKII、CaMKII、P-GluA1 和 GluA1 的统计分析。 (f) P-CaMKII 的免疫荧光结果和统计分析。比例尺 = 20 μm。结果代表平均值±SEM（n=4/组）。 ∗P< 0 :05 与假手术组； #P< 0 :05 对比 CFA 组。

4.  讨论

慢性炎症性疼痛是由有害刺激引起的严重的临床常见问题。 此外，它对家庭和社会造成严重的经济后果。它通常表现为持续的伤害性超敏反应，包括损伤部位和邻近组织的痛觉过敏，这是由于疼痛阈值显着降低所致。 针灸是一种世界范围内使用的古老治疗方法，具有临床证实的镇痛作用。电针是临床广泛使用的传统手法针刺方法的改进。因此，有必要确定电针镇痛机制，以更好地将其应用于疼痛治疗。

使用 CFA 诱导的慢性炎症性疼痛模型，我们观察到 ACC 中 P-CaMKII 和 P-GluA1 水平增加。此外，我们观察到脑室内注射 P-CaMKII 抑制剂 KN93 逆转了 CFA 诱导的伤害感受行为。KN93 被认为是一种选择性 CaMKII 抑制剂。先前的研究表明，KN93 与 Ca2+/CaM 结合而不与 CaMKII 结合，从而破坏 Ca2+/CaM 和 CaMKII 之间的相互作用并抑制 CaMKII 的激活 。KN93 还会阻止 K+ 通道。Hegyi 等。发现 KN93 对兔和豚鼠心脏心室肌细胞中的延迟整流钾电流 (IKr) 有影响。

这研究表明KN93 对 IKr 具有直接抑制作用，该作用不是通过 CaMKII 介导的。EA 治疗降低了 ACC 中的 PCaMKII 和 P-GluA1 水平以发挥镇痛作用，这与先前关于脊柱水平的研究一致。

ACC 在预测疼痛刺激、疼痛感知和疼痛调节方面起着关键作用 。以前的研究调查了啮齿动物模型中慢性疼痛诱导和持续的细胞和分子机制。他们报告了许多参与疼痛调节的解剖结构的突触可塑性，包括脊髓背角和大脑皮层，其中 ACC 的突触可塑性研究得最多 。研究表明，ACC病变后，对侧电针的镇痛作用完全消失。因此，完整的 ACC 对于对侧而非同侧 EA 至关重要 。CaMKII 在突触可塑性和 LTP 中发挥重要作用 。突触可塑性和 LTP 之间存在一些相似之处，这表明疼痛和记忆可能具有相似的机制 。 因此，有必要研究CaMKII对疼痛治疗的影响。据Luo等人报道，KN93 预处理可以防止 CFA 诱导的机械和热痛觉过敏，而 KN93 后处理可逆转 CFA 诱导的小鼠疼痛行为。这表明脊髓中的 CaMKII 抑制可以减少 CFA 诱导的炎症性疼痛。此外，向后爪皮下注射福尔马林可通过海马中的 CaMKII 激活诱导炎症性疼痛，脑室内注射 KN93 可减轻这种疼痛 。 这表明 CaMKII 参与了疼痛的发展。CaMKII 在 ACC 中对炎症性疼痛的影响尚不清楚。我们观察到 CFA 诱导炎症性疼痛后 ACC 中 P-CaMKII 表达增加。与 EA 效应相似，脑室内注射 KN93 降低了 P-CaMKII 水平并使伤害行为正常化。研究报告了 CFA 诱导的炎症疼痛模型中 ACC 神经元的兴奋性突触后电流增加。与之前的这些发现一致，我们观察到含有 GluA1 的 AMPA 量增加，而含有 GluA2 或 GluA3 的 AMPA 量没有显着变化 。GluA1 而非 GluA2 的缺失已被证明可显着减少外周损伤诱导的 ACC 和脊髓背角的 Fos 激活，以及行为反应 。Chen等人进一步证实了外周损伤诱导的突触后 GluA1 受体增加。在我们的研究中，与假手术组相比，CFA 组 P-GluA1 表达显着增加，而电针治疗脑室内 KN93 注射组则降低了 P-GluA1 表达。

我们之前表明 ICA69-PICK1 复合物参与了 EA 镇痛作用，在 PICK1 敲除后该作用消失 。这表明 PICK1 在 EA 治疗中起重要作用。PICK1 是 CaMKIIα 的底物，可以磷酸化和调节PICK-1的功能。先前的研究表明，CaMKII 的催化域与异源细胞和神经元中的 PICK1 BAR 域共定位 。在本研究中，共免疫沉淀表明 P-CaMKII 可以与 PICK1 相互作用形成 C-P 复合物，电针处理可以增加这种复合物。 这表明 P-CaMKII 作为 C-P 复合物参与 EA 镇痛。我们发现 EA 抑制了 P-CaMKII 的表达并增加了 C-P 复合物的形成。这种现象可能归因于 GluA2 亚基。CaMKII 已被证明可通过 PICK1-CaMKII 复合物刺激 GluA2 转运至质膜。抑制 CaMKII 活性或内部储存的 Ca2+ 释放可以抑制高尔基体的内源性 GluA2 成熟 。已经表明，EA 促进 GluA2 转运至细胞膜，从而减轻炎症性疼痛 。可能需要更多的 C-P 复合物来帮助 GluA2 成熟和运输。

   总之，我们的结果表明，EA 通过 pCaMKII PICK1 调节 GluA1 磷酸化，对 CFA 诱导的炎症性疼痛发挥抗痛觉过敏作用（图 6）。我们的发现可能有助于确定 EA 的新目标。

图 6：EA 的抗痛觉过敏机制。EA 处理增加了 pCaMKII-PICK1 复合物的数量。这可以防止 GluA1 磷酸化，最终产生抗炎作用。

中西合璧述评 炎症性疼痛是病理性疼痛的一种，指在伤害性刺激清除后还持续存在疼痛的病理现象，是临床上疼痛病症中最常见的类型之一。由于本身炎性痛病程的反复迁延，治疗难度比较大，从而严重影响人们的生活质量，因此其外周和中枢机制一直是近几年研究的焦点。目前，临床上治疗炎性痛主要利用药物对外周敏化产生抑制作用:首先是非甾类抗炎药，炎症反应发生时，环氧化酶活性的抑制作用增强，前列环素的生成减少，从而达到缓解炎性减轻疼痛的目的，但会引起胃肠不适以及肾功能不全等副作用；其次是阿片类制剂，本身是由广泛分布于外周组织中的免疫细胞所生成的。在炎症状态下初级神经元上的部分阿片受体数量会增加，系统或者局部给予一定的阿片化合物能够减轻炎性痛，但是其本身对神经系统的奖赏效应或强化作用易产生成瘾性；最后是大麻素类，在炎症模型中，局部给予大麻酯受体激动剂能活化大麻素受体1被动激活腺苷酸环化酶从而阻断初级传入纤维的兴奋性来达到镇痛的目的，但会引起神经毒作用。近年来针对中枢敏化治疗的药物如去甲肾上腺素再摄取抑制剂、五羟色胺和抗癫痫药等在炎性痛的应用上都暴露了它们疗效的不充分性，因此寻求更加安全、有效、简洁、方便的治疗手段势在必行。 针刺疗法是我国传统医学瑰宝，而电针(EA)是针刺与现代科技相结合的治疗手段，具有安全方便、伤害性小、无副作用以及疗效好等优点，已在全世界被广泛用来治疗疼痛。电针镇痛效应涉及神经、体液、细胞信号转导等诸多机制，电针镇痛调节机制目前已成为研究热点。电针通过调节中枢神经系统中5-羟色胺、内源性阿片肽等神经递质和调制的释放而产生镇痛效应的机制已经比较清楚，但是电针镇痛在细胞信号转导层面的机制研究还比较欠缺。 本研究采用完全弗氏佐剂(Complete Freund's adjuvant，CFA)模型大鼠作为研究对象，并假设 CaMKII-GluA1 通路参与了 ACC 中炎症引起的疼痛过程。此外，假设EA 镇痛机制可能与 ACC 中的 CaMKII 通路有关，本研究通过行为学、组织化学以及分子生物学的方法探讨了针刺对于炎性痛的镇痛机制。共免疫沉淀表明 P-CaMKII 可以与 PICK1 相互作用形成 C-P 复合物，电针处理可以增加这种复合物， 这表明 P-CaMKII 作为 C-P 复合物参与 EA 镇痛。EA 通过 pCaMKII PICK1 调节 GluA1 磷酸化，对 CFA 诱导的炎症性疼痛发挥抗痛觉过敏作用，进而调节神经递质如CGRP、Glu等的释放和神经元的兴奋性以及突触后模N-methyl-D-aspartic acid(NMDA)受体激活数量，最终改善脊髓背角中枢敏化状态，为揭示电针镇痛机制提供有效的理论依据。 

翻译：张圣磊 述评：彭艺

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