围术期镇痛系列之三：鞘内注射吗啡用于微创心脏手术镇痛：一项随机、对照、双盲临床试验

 

传统冠状动脉旁路移植术(CABG)常选择正中胸骨切口。20世纪90年代逐步普及微创心脏手术，但术式变化未能减轻此类手术后切口疼痛，甚至反而更为严重。术后镇痛不足可能导致拔管延迟，引起重要器官的病理生理改变，甚至导致包括慢性疼痛综合征等严重并发症。

随着微创心脏手术的应用越来越普及，但尚未确定有效的镇痛技术以缓解术后疼痛。鞘内注射吗啡在微创心脏手术中可能具有诸多潜在优势，但尚未得到有效证实。Richa Dhawan等开展了一项随机对照研究，旨在探讨鞘内注射吗啡对完全内镜下冠脉搭桥手术患者的镇痛作用，其结果发表于2021年11月的Anesthesiology杂志。

一、方法

本项在芝加哥大学医学中心进行的随机、对照、双盲临床研究由芝加哥大学机构审查委员会(IRB)批准，于2017年8月7日在临床试验网站(NCT03241485)完成注册。

纳入标准：择期非体外循环完全内镜下冠脉搭桥(CABG)的患者，且术中或术毕立即拔管者。排除标准：急诊手术、体外循环支持、不能术中和术毕立即拔管者、既往有心胸外科手术者、EF低于40%、术前需心脏支持者(正性肌力药和/或血管活性药/主动脉内球囊反搏)、严重肺部疾病者(家用氧气支持和/或近期类固醇使用)，肾功能不全(血清肌酐>1.5mg/dl)，肝功能不全，术前阿片类药物使用和/或阿片类药物滥用史，病态肥胖(体重指数>35kg/m²)，以及任何鞘内注射禁忌者(吗啡过敏、凝血障碍、患者拒绝)。

主要结果是术后24 h内吗啡消耗量。次要结果包括术后疼痛评分、阿片类药物相关副作用和患者自我报告的满意度。

在取得书面知情同意后，患者随机鞘内注射吗啡(5 μg /kg，吗啡组)或鞘内注射安慰剂(无菌生理盐水，对照组)。根据先前的临床研究结果，鞘内吗啡剂量（5 μg /kg）选择可能促进术后镇痛而不妨碍术毕立即拔管。

两组患者在术前/术中治疗方案相同。应用标准的美国麻醉医师协会要求进行监测并开放静脉通路后，给静脉注射1 mg咪达唑仑，患者采取坐位，利多卡因局部浸润后，选择L3-4或L4-5间隙进行穿刺，脑脊液回流通畅后，注射1 ml研究液。然后患者取仰卧位，进行桡动脉穿刺测压。所有患者术中采用标准化的麻醉方案。诱导包括咪达唑仑(2~4 mg)、舒芬太尼(0.5 μg/kg)、异丙酚(1 mg/kg)和罗库溴铵(0.6 mg/kg)。插管后，调整吸入地氟醚浓度以维持BIS值于40~60，平均动脉压在基线值20 %内。全程根据需要间断给予异丙酚和罗库溴铵。选择单腔气管导管插管后，通过光纤引导插入和定位Arndt封堵器或EZ-Blocker封堵器完成支气管封堵以实现单肺通气。双肺通气时，机械通气参数标准化(潮气量：5 ml/kg理想体重；呼吸频率适中，吸入氧浓度100 %；呼气末正压：5cmH₂O)。诱导后，经右颈内静脉置入9 F双腔导管，术中全程监测经食管超声心动图。

所有患者均通过标准机器人胸腔镜和达芬奇手术系统(图1)。静脉注射肝素(100至150 U/kg；激活凝血时间目标：250 s)，术毕静脉注射1 mg鱼精蛋白/100 U肝素逆转。所有患者术毕在切口给予0.25 %布比卡因镇痛(总容量30 ml)。术毕，主刀医生和麻醉医生协商确定拔管时机(术中或术后立即)。如术中拔管，静脉注射舒更葡糖 (2 mg/kg)和昂丹司琼 (4 mg)。如果出现心动过速/高血压，可给予静脉注射酮咯酸(15 mg)。符合条件者即可考虑拔管。在送往ICU之前，主诉疼痛者可静脉注射芬太尼等镇痛。

图1：大多数患者手术切口选择。

切口通常选择如下：（1）是第二肋间隙12 mm的辅助切口，（2）是第二肋间隙8 mm右臂切口，（4）第四肋间隙12 mm摄像头切口，（6）第六肋间隙是8 mm左臂切口，（8）肋下12 mm稳定器切口。此外，可能采用3、5、7替代2、4和6切口。绿线，胸骨正中切口；黄线，前壁小切口（二尖瓣/主动脉瓣）。

数据收集

数据由研究小组成员和护士收集，且对分组不知情。术前资料由电子病历收集。术后，ICU/外科病房护士通过数据收集表记录次要结果。此外，通过患者电子医疗记录以进行验证。通过视觉模拟评分（VAS）评估术后1、2、6、12、24和48 h内静息和咳嗽时的疼痛情况。

术后至出院前每天评估所有患者的阿片类相关副作用(恶心/呕吐、瘙痒、尿潴留和呼吸抑制)。使用修订后的美国疼痛学会结果问卷评估患者满意度。

统计分析

对于正态分布的连续变量采用均值±SD表示；对于非正态分布的连续变量或顺序变量采用中位数(25-75个百分点)表示；对于分类变量采用频数和百分比表示。采用Wilcoxon秩和检验(也称为Mann-Whitney U检验)分析组间主要结果(术后吗啡消耗量)和次要结果(即疼痛评分、患者满意度)。采用卡方检验分析副作用(次要结果)及其他分类变量。采用Stata 16 (StataCorp LLC, USA)进行统计分析，P < 0.05认为具有统计学差异。

二、结果

共筛选2018年6月19日至2020年8月31日期间择期行内镜下冠脉旁路手术的140例患者(图2)。其中，51例不符合纳入标准予以排除：凝血障碍(n = 13)，体重指数大于35 kg/m² (n = 9)，EF <40% (n = 9)，严重肺部疾病(n = 6)，肾功能障碍(n = 5)，术后不能立即拔管者(n = 5)，既往有心胸外科手术史(n = 2),体外循环支持(n = 1)，或术前心脏支持者(n = 1)，10例患者拒绝参加。

图2：研究流程图

79例患者随机分为吗啡组(n = 37)和对照组(n = 42)，并纳入最终分析。3例患者穿刺失败(吗啡组2例，对照组1例)。6例患者(吗啡组2例，对照组4例)不能在术中或术后即刻拔管。以上患者被纳入术前/术中数据分析，并排除于主要/次要结果分析之外。一例对照组患者术后接受吗啡PCA镇痛，但数据丢失，该患者仅被排除于主要结局分析之外。

术前基线特征和术中数据分别见表1和表2。两组术前特点及术中麻醉方案相似。两组从鞘内注射吗啡到静脉注射肝素的时间相似(吗啡组3h[2.8-4]，对照组3h[2.6-3.8])。50例患者术中给予拔管(吗啡组22例[63%]，对照组28例[68%];P =0.806)。在这50名患者中，与对照组患者相比，吗啡组患者拔管后芬太尼用量显著减少(6[27%]vs.19[68%];P =0.004)。26例患者术后立即拔管(吗啡组13例[37%]，对照组13例[32%])。这些患者没有在手术室拔管的原因如下：外科医生担心出血(吗啡组8例，对照组7例)、血流动力学不稳定(吗啡组3例，对照组3例)、低氧血症(吗啡组1例)、肺水肿(吗啡组1例)和呼吸性酸中毒(对照组3例)。其中21例患者术后立即拔管成功(吗啡组11例[42%]，对照组10例[38%])，两组患者从ICU到达的中位拔管时间相当(吗啡5h[2.5-7]，安慰剂4.5h [3.5-6.5];P =0.834)。6例患者需要机械通气(吗啡组2例，对照组4例)。临床原因包括血流动力学不稳定(吗啡组1例，对照组2例)、肺水肿(吗啡组1例)和呼吸性酸中毒(对照组1例)。1例对照组患者术中拔管，但术后因出血再次插管(次日拔管)。

表1：两组患者术前基线特征比较

表2：两组术中数据比较

主要结果

术后吗啡消耗量见表3。在评估的69例患者中，23例接受静脉注射芬太尼 (吗啡组11例[16%]，对照组12例[17%])，46例接受静脉注射吗啡(吗啡组22例[32%]，对照组24例[35%])。吗啡组患者吗啡PCA消耗量显著减少(26mg [18-36] vs 50mg [37-77];P <0.001)，酮咯酸使用量显著减少(13[39%]vs26 [72%]。吗啡组患者在术后24 h吗啡消耗量显著减少(28mg [16-46] vs 59mg [41-79];P <0.001)，术后第二个24 h吗啡消耗量显著减少(0mg [0-2] vs 5mg [0-6];P <0.001)，术后前48 h内吗啡消耗量亦显著减少(28mg [16-48] vs 63mg [43-84];P <0.001)。

表3：两组患者术后吗啡消耗量比较

次要结果

疼痛评分、副作用、患者满意度问卷结果分别见表4、表5、表6。吗啡组患者静息和咳嗽时VAS评分显著较低(静息中位数，0~2.5；咳嗽中位数，1.5~3)&对照组(静息中位数，4.5~8；咳嗽中位数，7~10；P均 < 0.05)。

表4、5、6 两组患者疼痛评分、副作用、患者满意度的比较

尽管两组中均无患者出现呕吐，但与对照组相比，吗啡组患者较多患者出现轻度恶心(吗啡组12例[36%]vs 对照组3例[8%];P =0.004)。所有恶心和/或瘙痒的病例都为轻度。1例对照组患者因尿储留给予导尿。两组均无因CO₂潴留而延长插管时间和/或拔管后需呼吸支持者。

三、结论

在非体外循环完全内镜冠状动脉搭桥术的麻醉诱导前给予鞘内注射吗啡在术后 48 h内产生有效镇痛效果，显著减少术后阿片类药物的使用。