读书荟 | 什么是真实世界研究？

 前言

在CUA2021大会上，吴文起教授的大会发言分享了“经皮肾镜取石术围手术期抗菌药物应用策略：中国当前实践模式的真实世界横断面调查”这样一个讲题。“真实世界研究”（real world studies/real world research，RWS/RWR）这样一个关键词再次进入我们视野，为了更好的理解这一讲题，笔者通过搜集关于“真实世界研究”的一些信息，在自己学习之余也撷选其精华部分，分享给大家。        

随着医学科学迅猛发展、信息技术高速进步，医学领域对循证决策的需求持续增加，正是藉由这些原因，真实世界研究所取得的证据逐步成为医疗卫生决策者、执业者、研究者、医药企业共同关注的对象。 

其实真实世界研究的理念早已存在多年，最早提出是因为在新药和医疗器械Ⅲ期临床试验存在无法回答的临床诊疗和医疗管理决策问题。当时考虑通过建立一套更接近临床真实条件的研究方法体系，回答传统Ⅲ期临床试验无法回答的科学问题。如药物治疗的实际效果及人群差异、不同药物间的效果比较、对治疗的依从性等。但在正确认识和合理实施真实世界研究、恰当理解并运用真实世界证据等方面仍存在诸多误区。比如说，时至今日也依然有部分观点直接将观察性研究等同于真实世界研究；认为真实世界研究不需要进行质量控制；真实世界研究仅局限于药物评价等等。而对真实世界研究的评价更是呈现明显的两极分化，支持的观点认为真实世界研究是最好的研究设计，可取代随机对照试验；而反对者则认为真实世界研究的价值非常有限，研究证据级别较低，无法真正指导医疗决策。

目前总的来讲，虽然不同组织、机构基于不同角度，对真实世界数据的定义描述存在一些差异，但本质上大体可以归于：所谓真实世界数据（real world data，RWD）是指研究数据来自真实医疗环境，反映实际诊疗过程和真实条件下的患者健康状况；主要是与传统临床试验中人群可能高度选择、干预和对照可能严格控制、随访与实际存在差异等各方面形成明确的对比。另外一些世界上权威机构和组织，如美国食品药品监督管理局（FDA）、国际药物经济学与结果研究协会（ISPOR）等，也将真实世界数据定义为除开传统临床试验以外的数据。

真实世界数据从来源上讲，大多可归纳为两类：第一类为来源于研究数据，即以特定目的开展的观察性研究数据，如基于特定研究目的患者调查、患者注册登记研究（registry study），以及基于真实医疗条件开展的干预性研究（如实效性随机对照试验）的数据；第二类是非研究性质的数据，如多种机构（如医院、医保部门、民政部门、公共卫生部门）日常监测、记录、储存的各类与健康相关的数据，如医院电子病历、医保理赔数据库、公共卫生调查与公共健康监测（如药品不良事件监测）、出生/死亡登记项目等。

在研究目的和方法上，真实世界研究与其他临床研究一样，必须围绕相关科学问题，基于真实世界的数据，综合运用临床/药物流行病学、生物统计学、循证医学、药物经济学等多学科方法技术，整合多种数据资源而开展研究。

当下真实世界研究主要用于解决但不限于以下四类科学问题（下表）。

  真实世界研究主要解决的科学问题  

所以，就像开篇提到的问题：真实世界研究是否可简单的认为等同于观察性研究？这种认识并不全面。从本质上讲，研究问题决定了研究设计，而研究设计又决定数据获取方式和过程。 

真实世界研究的基本设计通常包括干预性研究和观察性研究。在真实世界条件下开展干预性研究的方式是通过对临床已使用的不同干预措施进行随机分组，在尽量贴近临床实际情况下对患者进行干预和随访，并针对患者、临床医生或医疗卫生决策者有重要价值的结局进行评价，常被称为实效性或实用性随机对照试验（ pragmatic randomized controlled trial，pRCT）。在 pRCT 的设计中，尽管使用了随机手段，但患者于研究中所处的环境、干预实施和随访过程、数据和结局的收集方式在尽可能贴近真实条件下进行，与真实世界研究的核心实质较好地契合。因此，其仍然属于真实世界研究的范畴。 

当然，真实世界条件下的干预性研究又并非仅有 pRCT；非随机的实效性试验、自适应设计等其他研究设计方式也都属可用于真实世界研究的选择。 

观察性研究设计是真实世界研究中被广泛使用的设计类型之一。通过在真实条件下收集相关数据（如患者登记、医院电子病历数据、医保数据和流行病学调查等），建立数据库，并针对具体研究问题，运用观察性设计，开展数据分析，是观察性真实世界研究的自然过程。真实世界研究中的观察性设计包括：横断面研究、队列研究（前瞻性、回顾性或双向设计）、病例-对照研究及其衍生设计（如巢式病例-对照、病例-队列研究）等常用的设计类型。此外，一些新的设计（如续断性时间序列）也被用于观察性真实世界研究。

在我们提到的质量控制体系方面，其实真实世界研究本身仍然有一套规范严格的数据质量控制体系。例如，基于 EMR 的真实世界研究其重要的研究要素是建立一套科学规则，对数据进行清理和整合。

虽然不同数据类型的真实世界研究在具体的数据质量控制方式上存在差异，但对其数据质量控制体系总体而言是类似的，包括数据收集前准备、数据收集和提取、数据清理和整合多个环节。

数据清理和整合，这是真实世界研究最核心的部分，其中数据清理耗时较多，包括从制定数据清理手册，到自动数据清理、人工数据清理、生成质疑报告、返回数据、再次清理、数据编码等步骤。不少研究开始使用电子化的数据录入和管理 （Electronic Data Capture，EDC）系统进行数据管理，这类系统特别适用于多中心、多用户的真实世界研究，可同时实现多端口数据录入（桌面、网页、APP、微信等）、数据核查和数据储存等环节，有利于提高真实世界研究数据质量。

不可否认真实世界研究自身存在一定局限，这些局限来自于数据本身和相关设计。针对治疗结局的评价，除实效性随机对照试验外，观察性真实世界研究由于没有采用随机设计方案，组间的基线、预后总是或多或少的存在差异，可能导致结果偏倚；即便使用复杂的统计学方法尽量消除可能的混杂因素，其在最大程度上也仅能处理已知的混杂因素（无法处理未知的混杂）。

此外，数据的准确性、完整性是真实世界研究可能存在的另一主要问题。这在基于回顾性数据库开展研究时，问题尤其突出。样本量增大和使用复杂的统计学处理并不能消除数据质量本身缺陷可能导致的偏倚。最后，基于回顾性数据的真实世界研究还面临事后分析、数据挖掘是否满足因果准则的问题。

针对其他研究问题（如预后等），真实世界研究面临的主要挑战在于数据的准确和完整性。数据质量不足和关键数据信息的缺失常导致在开展研究时无法充分地处理结局与相关因素的关系。例如，风险预测研究中，由于数据质量较低或关键数据缺失，导致预测功能降低（如区分度降低、曲线下面积减少）。

但是不能否认，真实世界研究具备多种优势：① 真实世界研究对研究对象常采用相对较少的排除条件，使纳入人群有较好代表性，研究结果外部真实性相对更好。② 真实世界研究样本量通常较大，利于解决罕见疾病和事件所带来的问题，也可更好地处理治疗效应在不同人群之间的差异。③ 真实世界研究采集的数据可利用快速数据设计技术实现多个研究目标，效率较高。④ 真实世界研究相对传统临床随机对照试验，尽量减少人为干预、容易被研究对象接受，较容易通过伦理审查，成本-效益更优。⑤ 最重要的是真实世界研究提供了传统随机对照试验无法提供的证据，包括真实环境下干预措施的疗效、长期用药的安全性、依从性、疾病负担等证据，是对传统临床研究模式的重要补充。

当真实世界研究的结果用于临床和医疗决策时被称为真实世界证据（real world evidence，RWE）。真实世界证据对临床医疗决策的价值因人而异，甚至是方向性的差异：一部分人认为真实世界证据最接近临床医疗现实情况，得到的结果最能说明现实条件下的问题，比传统临床试验更可信；另外一部分人认为真实世界缺少严格的方法学控制，研究结果存在较大偏倚，故可能完全忽略真实世界证据。这些差异一定程度上反映了对真实世界证据的理解还存在问题。

我们正处在循证实践与决策的时代，研究证据是提高临床和医疗决策效率的核心基础。而科学规范的真实世界研究所取得的证据无疑更贴合实际现实中的情况，更需要我们去重视并善用其价值

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作者：王欣 学习联盟 

编辑：王靖

审核：李升