新药巡礼：核酸“抗体”曙光已现，NOX-A12发力肿瘤治疗

近年来，受益于递送技术突破，核酸药物得到快速发展，以反义寡核苷酸药物（ASO）、小干扰RNA（siRNA）等为代表的多款创新药物进入市场，给脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良等适应症带来了跨时代的临床进展（详见：RNA药物市场概览与已上市产品LNP技术差异分析 ）。本文将重点介绍核酸适配体（Aptamer）和该技术在肿瘤治疗领域内的前沿应用管线NOX-A12。

No.1

核酸适配体（Aptamer）

核酸适配体（Aptamer）是一种包含 20-80 个核苷酸的短RNA或单链DNA，可以折叠成独特的三维构象，特异性识别受体、抗原和生物标志物等多种靶标并与之相互作用。与靶标结合后，适配体会诱导一系列生化效应，如拮抗、激动、抑制和破坏等。因其可通过化学手段合成，且具有优越的特异性、组织高渗透性、稳定性好、可重复修改等特性，被称为“化学抗体”，并在临床治疗、诊断、成像等领域内有广阔的应用前景。

药物的体内分布对其药理作用的有效发挥十分关键。为了避免给药后药物的弥散性生物分布造成的较差治疗效果和副作用，靶向药物递送系统 (TDDS)是目前最有希望的药物递送策略之一。基于其易于合成、高度特异性和可修饰潜力，适配体已被证明是出色的TDDS配体，并可以通过各种共轭方法灵活地锚定到各种纳米载体上

此外，适配体还可通过组合给药、适配体-药物偶联物、适配体-药物嵌合体等三种形式协同增强对应药物的治疗效果

目前，核酸适配体的药物开发仍处于较为“冷门”的阶段，全球仅有Pfizer和Bausch Health开发的pegaptanib获批上市，用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑病变。除本文要重点介绍的NOX-A12外，仅有3款产品目前处于临床II期阶段。

No.2

NOX-A12

NOX-A12（olaptesed pegol）是由NOXXON Pharma开发的一款靶向基质细胞衍生因子-1（SDF-1，又称趋化因子CXCL12）的聚乙二醇化的核酸适配体药物。该药物是利用NOXXON的专有技术Spiegelmers生产的化合物（L-立体异构体）。

该技术通过使用非天然L-核苷酸构建适配体，相较于传统的D-核酸适配体，Spiegelmers不仅拥有高亲和力和高特异性结合标靶的能力，还因其不能被普遍存在的血浆核酸酶识别而在血浆稳定性和抗核酸溶解（nucleolytic）方面有显著优势。

CXCL12

趋化因子是一大类低分子量蛋白质，可促进其靶细胞群的迁移和粘附。根据其功能，趋化因子可分为炎症趋化因子（inflammatory chemokines）和稳态趋化因子（homeostaticchemokines）。CXCL12属于稳态趋化因子，其编码基因位于染色体10q11，是唯一具有差异mRNA剪接的CXC趋化因子。

CXCL12通过与其受体CXC趋化因子受体4（CXCR4）和非典型趋化因子受体3（ACKR3）相互作用，在稳态和病理条件下发挥其功能。CXCR4 的激活主要诱导G蛋白偶联信号转传导

目前，NOX-A12被用于开发和放射性疗法和免疫疗法联用治疗胰腺癌等癌症。其在两种疗法中发挥双重功能：（1）在放射性疗法中，NOX-A12通过阻断CXCL12可有效抑制放疗后由HIF-1介导的血管生成，防治肿瘤组织的“修复”；（2）在免疫疗法中，NOX-A12通过阻断CXCL12改善肿瘤微环境，使抗癌免疫细胞（如杀伤性T细胞）进入肿瘤，从而发挥免疫肿瘤学方法（如免疫检查点抑制剂）的治疗能力。

No.3

临床表现

联合放疗

2019年9月，一项介入性、序贯分配、单臂、剂量递增、I/II期研究（NCT04121455）启动，以评估NOX-A12联合放疗一线治疗具有非甲基化MGMT启动子的胶质母细胞瘤患者的安全性和有效性（n=9）。

2021年11月，公司在SNO年会上发布了该项试验的最新数据。试验结果显示，接受 NOX-A12治疗的9名患者中有8名 (89%) 实现了肿瘤体积的减小，其中2名患者达到PR，6名患者达到SD。而与之相对的，接受标准护理的匹配队列的历史患者结果显示，仅有1名患者（8%）实现了肿瘤缩小的客观反应。

此外，来自接受NOX-A12治疗的患者的组织分析数据显示肿瘤血管内皮上的CXCL12显着减少（下图左），肿瘤细胞增殖受到抑制（下图中），同时激活的杀伤免疫细胞的肿瘤浸润增加

单药及免疫治疗联用

2017年4月，公司启动了一项针对转移性结直肠癌和胰腺癌患者（n=20）的开放标签、单组分配、两部分的I/II期试验（NCT03168139）。试验第一部分为受试者在2周内接受NOX-A12单药治疗，以评估免疫浸润变化、安全性和耐受性；第二部分为NOX-A12联合K药（pembrolizumab）治疗以评估安全性、耐受性和疗效。

在安全性方面，联合用药方案总体耐受性良好，共有162次不良事件(AE)，其中45.7%为I级；37.1%为二级；16.4%三级；无 IV 级；0.7% 为V 级。免疫相关不良反应事件没有超过K药已知毒性特征。

在疗效方面，虽然在终末期患者中未观察到客观缓解，即部分缓解（PR）和完全缓解（CR）），但20名患者中仍有7名接受试验治疗6个月以上，观察到联合用药治疗后的疾病稳定（结直肠癌为27%，胰腺癌为22%）。

在一些未达到稳定疾病的患者中也看到了临床益处，与他们最近一次治疗相比，治疗时间明显增加。

此外，对于本次试验所纳入的此前接受过多线治疗的晚期肿瘤患者而言，联合用药后的总生存期比预期的要长。在存活超过3个月的10名患者中，80%存活超过24周，60%存活超过36周。据公司介绍，患者产生免疫治疗应答可能需要3-6个月，许多晚期患者没有足够长的治疗时间，从而削弱了免疫疗法的临床效果。而NOX-A12可以延长治疗时间，使患者有机会对免疫疗法产生应答。

目前，寡核苷酸药物及相关技术，如递送系统、修饰技术等，仍处于起步阶段的快速发展期，大量实验室中的技术与发现尚待有效的开发与利用。期待寡核苷酸药物领域内可以出现制药界的“新王者”。

参考资料

1. Aptamers as Versatile Ligands for Biomedical and Pharmaceutical Applications. Int J Nanomedicine. 2020 Feb

2. Turning mirror-image oligonucleotides into drugs: the evolution of Spiegelmer(®) therapeutics. Drug Discov Today. 2015 Jan

3. The unique structural and functional features of CXCL12. Cell Mol Immunol. 2018 Apr

4. Combined inhibition of CXCL12 and PD-1 in MSS colorectal and pancreatic cancer: modulation of the microenvironment and clinical effects. J Immunother Cancer. 2021 Oct

5. CXCL12 inhibition in MGMT unmethylated glioblastoma – Results of an early proof-of-concept assessment in the multicentric phase I/II GLORIA trial (NCT04121455)

6. 公司公告