答疑解惑｜有关医疗器械生产、注册的相关事项

近年来医疗器械受到了各界的高度关注，有关部门对医疗器械的管理也开始逐步完善、规范。2021年6月至今，上海器审中心收到了行业各界人士对于医疗器械产品的一些困惑和不解，并对这些问题进行了详细答疑。根据一款医疗器械产品需要经历的研发、生产、临床试验、销售、经营等多个环节，我们将这些答疑进行了归类汇总，以期带来一些参考借鉴意义。

内容将会以上下篇形式呈现。上篇主要是针对产品生产、产品注册相关事项的答疑。

01

生产相关事项

问：医疗器械注册人办理一次性无菌医疗器械产品的委托生产，注册人不设置净化车间等生产场地，其质量管理体系中关于场地、设施与设备的控制程序如何建立？

答：《上海市医疗器械注册人委托生产质量管理体系实施指南》（试行），分别明确了医疗器械注册人及其受托生产企业在机构人员、场地设施、设计开发、采购控制、生产管理、质量检验等方面的质量管理责任划分，旨在指导医疗器械委托生产双方建立有效衔接的医疗器械生产质量管理体系。注册人作为产品上市的责任主体，虽然并未设置生产场地，但仍应在风险评估的基础上，按照《医疗器械生产质量管理规范》及无菌医疗器械附录的规定，策划、验证并提出与申报产品相适应的生产场地、设施与设备的控制要求，建立并输出相关控制程序，作为技术文件转移给受托方，同时对受托方实际的生产场地、设施与设备进行评审、明确具体控制要求，并定期监督评审受托方的生产和质量控制能力。

问：产品注册前试生产时应如何选取代表性产品规格？

答：产品注册前的试生产是设计开发到生产的转换活动，目的是使设计和开发的输出在成为最终产品规范前得以验证，确保设计开发输出适用于生产。试生产应完整，应满足试制量要求，解决不同规格型号样品的可生产性、部件及材料的可获得性、工艺过程的可操作性、所需设备设施及其能力、操作人员能力等问题。

样品试生产时，应基于产品设计开发、结构组成、生产工艺、设备能力、性能、质量检验的复杂性、完整性和典型性选择具有代表性的产品规格，应考虑能涵盖申报产品的不同材质（适用时）、不同结构、不同规格尺寸、不同性能（适用时）等，注意应覆盖极限规格。

企业如仅选取部分规格进行样品试生产，选择理由应充分，应确保所有规格均已纳入生产质量管理体系，并能证明具备拟申报产品所有规格的生产能力和质控能力（例如极限尺寸的加工能力、不同规格的质量控制能力等），设计输出应满足设计开发的要求。

问：注册人委托生产有哪些要求？生产质量管理体系应如何建立？

答：国家药品监督管理局和上海市药品监督管理局在医疗器械注册人制度试点方面均已发布相关法规文件，强调了注册人与受托方的条件、义务和责任。新《医疗器械监督管理条例》第三十四、三十五、三十六条明确对注册人、备案人、受托生产企业提出要求。上海市药监局发布的《上海市医疗器械注册人委托生产质量管理体系实施指南》（试行）则明确提出了注册人委托生产质量管理体系建立和运行的具体操作指南。现将相关法规文件汇总如下供参考：

1、中华人民共和国国务院令第739号《医疗器械监督管理条例》；

2、沪食药监械管〔2017〕257号 上海市药品监督管理局关于实施《中国（上海）自由贸易试验区内医疗器械注册人制度试点工作实施方案》的通知；

3、国药监械注〔2019〕33号《国家药监局关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》；

4、沪药监械管〔2019〕112号上海市药品监督管理局 江苏省药品监督管理局 浙江省药品监督管理局 安徽省药品监督管理局关于发布《长江三角洲区域医疗器械注册人制度试点工作实施方案》的通知；

5、沪药监械注[2020]55号《上海市药品监督管理局关于发布医疗器械注册人制度试点相关行政许可事项办事指南的通知》。

问：在注册人制度试点过程中，注册人出于技术保密的原因，产品的主要原材料是否可以由注册人采购后，更改标签信息之后发往受托生产企业进行质检和生产？

答：可以。《上海市医疗器械注册人委托生产质量管理体系实施指南（试行）》明确提出需要常规控制的进货检验、过程检验和成品检验项目可由医疗器械注册人完成，也可由受托生产企业完成。产品主要原材料由注册人采购的，应当由注册人负有质量控制义务，注册人应当确保所采购的原料满足规定的要求。如需更改标签后交付给受托方，双方应采取有效措施加强衔接过程，实现全程可追溯，避免造成无法追查、混淆、差错或其他质量风险。若双方协议由受托生产企业实施进货质量检验的，医疗器械注册人应将相关质量检验规定和要求转移至受托生产企业，并对受托生产企业的质量检测设备、质量控制能力、质量检测人员能力、质量检测原始数据和记录进行定期监控和评审，并保留相关评审记录。

问：质量部门独立行使权力在组织架构上应如何体现？有什么要求？

答：按照《医疗器械生产质量管理规范》的要求，医疗器械生产企业应建立质量管理部门，独立行使职能，对产品质量的相关事宜负有决策的权利。企业应成立专门的、独立的质量管理部门并由最高管理者或其授权代表直接管辖。质量管理部门应包括QA及QC的职能，具体职能应根据企业的实际情况在其职责文件中进行明确规定，例如质量管理、质量控制、质量检验、产品放行、让步接收、质量审核、质量数据统计分析、不合格品控制、内部审核、管理评审等。产品上市放行应由质量受权人负责，质量部门应对产品质量具有绝对的、独立的决策权，确保每批次原料、中间品、终产品符合质量要求。

02

注册相关事项

问：延续注册是否可以和登记事项变更一起申报？

答：根据《上海市食品药品监督管理局关于进一步提升医疗器械审评审批质量和效率若干措施的通知》（2018年11月21日），申请产品延续注册时，如同时有注册人名称和住所、删减型号/规格、执行的推荐性标准/注册技术审评指导原则发生变化而需要修订产品技术要求或产品说明书等项目变更，可与产品延续注册联合办理。

问：注册检测和临床试验样品是在老厂房研制生产的，注册申报过程中可以搬到新厂房吗？

答：按照相关法规要求，申请第二类、第三类医疗器械注册，用于注册检验和临床试验的样品的生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要求。申报注册质量管理体系核查的生产地址应当保留用于注册检验和临床试验的样品试制的厂房与设施，并满足试制量、型号规格的要求。提交注册体系核查申请时应写明用于注册检测和临床试验样品试制的实际地址并保留该场地备查。

医疗器械注册申请已受理，原样品试制场地由于国家相关政策即将动迁\拆除导致可能无法进行注册质量体系核查的企业，可在动迁\拆除期限之前提交书面情况说明及有关部门出具的动迁\拆除通知，我中心可根据实际情况提前安排现场核查。

医疗器械注册申请已受理，若原样品试制场地已经动迁\拆除（或其他不可抗拒的因素）不复存续，企业可提交书面情况说明、原场地生产同类产品符合《医疗器械生产质量管理规范》的证明材料、样品生产真实性书面承诺，并在新场地重新生产样品并经过第三方型式检测合格，我中心可在新场地实施注册体系核查工作。

注意：以上特殊情况不包括尚未完成型式检测或临床试验，注册申请尚未受理的企业。

问：有源设备进行注册或变更时，为何会收到需要补充网络安全注册检验或委托检验的发补？

答：根据《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则》如医疗器械具有网络连接功能以进行电子数据交换或远程控制、采用存储媒介以进行电子数据交换等情况，注册申请人应在产品技术要求性能指标中明确数据接口、用户访问控制的要求，并在有资质的检验机构进行检测，申报资料中应同时提交网络安全描述文档。

问：同一注册单元的产品中包含试剂R1、R2、质控品、校准品，但是它们的使用期限各不相同，标签如何标示产品有效期？

答：同一注册单元中有多个组分，应以组分中最短的有效期/失效日期为该注册单元的有效期/失效日期，在标签上进行标注。

问：医疗器械软件的生产地址包括研发地址吗？如果是，公司设在外地研发分支机构如何处理？公司的服务器等硬件设备放置在外地如何处理？

答：医疗器械软件的设计、开发、测试、生产具有一定的特殊性，其软件研发、烧录及测试场地一般均应纳入生产地址范畴。

如果申报注册的医疗器械软件由公司设在外地的研发分支机构研发完成，应按注册申报要求和注册体系核查要求将所有研发资料全部转移至企业申报的注册质量体系核查地址接受现场核查。企业服务器等硬件设施放置在外地的，企业应提供相关情况说明和承诺，必要时可安排延伸检查。

问：产品技术要求中包含“无菌”性能指标的，2020年版《中华人民共和国药典》（以下简称“《药典》”）实施后，是否需要在延续注册时提交“无菌”检测报告？

答：目前产品技术要求中“无菌”性能指标对应的检验方法依据有GB/T 14233.2-2005《医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法》和《药典》（2020版）2种，而GB/T 14233.2-2005中无菌检验方法实际引用《药典》。《药典》（2020版）于2020年12月30日实施，在该日期后提交延续注册的产品应按以下方式执行：

（1）产品技术要求中“无菌”检验方法按《药典》进行表述的，需更新为2020版，并提交检测报告；

（2）产品技术要求中“无菌”检验方法按GB/T 14233.2-2005进行表述的，可以不更改表述方式，但需提交检测报告。

问：有源医疗器械申报多个产品型号，各型号主要功能基本相同，其中一个型号功能最齐全，其他型号功能在此基础上进行了删减，是否可以作为同一注册单元申报？

答：注册申请人应依据《医疗器械注册单元划分指导原则》进行判断，应重点关注有源医疗器械注册单元划分指导原则（二）技术原理相同，但产品主要结构、组成的不同对安全性有效性有影响的相同种类有源医疗器械原则上划分为不同注册单元。

问：欲申请第二类医疗器械创新通道，想了解产品目前的状态是否可以进行申请第二类创新。

答：根据《上海市第二类创新医疗器械特别审查程序》，符合下列情形的本市申请注册的第二类医疗器械可以申请二类创新：

（一）产品主要工作原理或者作用机理为国内首创，产品性能或者安全性与同类产品比较有根本性改进，技术上处于国内领先水平，且具有显著的临床应用价值。

（二）申请人已完成产品的前期研究并具有基本定型产品，研究过程真实和受控，研究数据完整和可溯源。

（三）申请人通过其主导的技术创新活动，在中国依法拥有产品核心技术发明专利权，或者依法通过受让取得在中国发明专利权或其使用权，创新特别审查申请时间距专利授权公告日不超过5年；或者核心技术发明专利的申请已由国务院专利行政部门公开，并由国家知识产权局专利检索咨询中心出具检索报告，报告载明产品核心技术方案具备新颖性和创造性；或者产品技术国内领先，可填补本市该品种医疗器械的空白。

问：国家参考品发布和更新后，不同注册阶段的试剂检验相关执行问题。

答：《体外诊断试剂注册管理办法》（5号令）第二十五条规定“有国家标准品、参考品的产品应当使用国家标准品、参考品进行注册检验。” 《国家食品药品监督管理总局关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2014年第44号）附件4《体外诊断试剂延续注册申报资料要求及说明》要求：“如有国家标准品、参考品发布或者更新的，应提供产品能够符合国家标准品、参考品要求的产品检验报告。产品检验报告可以是自检报告、委托检验报告或符合相应通知规定的检验报告。”

基于以上要求，体外诊断试剂产品注册申报和延续注册时，如有适用的国家标准品、参考品发布或者更新的（以国家标准品、参考品公开的说明书为依据，判断其对产品的适用性），均应符合国家参考品要求。其中：

1）产品注册申报时，如检验收样日期前国家标准品、参考品已发布或更新，应使用国家标准品、参考品进行注册检验或委托检验并符合其要求。

2）延续注册时，如延续申请受理日期前国家标准品、参考品已发布或更新，应使用国家标准品、参考品进行自检或委托检验并符合其要求。

3）如产品已获得医疗器械注册证，亦可通过许可事项变更申请形式，修订产品技术要求中对新发布的国家标准品、参考品的符合性要求，提交产品符合国家标准品、参考品的自检报告或委托检验报告。