领异标心 | ST2是急性缺血性脑卒中患者脑心综合征分级的有用生物标志物

2021
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三度医学
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本研究结果显示sST2是预测AIS患者CCS严重程度的最佳生物标志物。

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01

背景

急性缺血性脑卒中(Acute Ischemic Stroke,AIS)又称急性脑梗死,是最常见的卒中类型,是导致长期残疾的主要原因,也是全世界第二大死亡原因。目前有大量的研究证明AIS患者的炎症生物标志物的循环水平显著增加。此外,脑损伤的严重程度与全身炎症反应之间的强相关性也已建立。

心脏与神经功能的关系密切相关。例如,最优的血压控制对于改善急性心肌梗塞后患者的临床疗效至关重要。有研究认为急性IS患者神经功能障碍较高的患者左室射血分数(LVEF)和中性粒细胞/淋巴细胞比率(LVEF)和血小板/淋巴细胞比率(血小板/淋巴细胞比)均低于国家卫生研究院卒中评分(NIHSS)。毫无疑问,心血管疾病和脑血管病有着相似的动脉粥样硬化危险因素,如高血压、糖尿病和高脂血症。因此,心脑血管疾病的并存就像“同一事物的两面”,即所谓的“脑-心综合征(CCS)”。  
白细胞介素(IL)-33是IL-1家族的新成员,通过抑制ST2L和IL-1RAcP二聚体受体复合物的信号传导,促进Th2型免疫应答。此外,IL-33的生物学效应受ST2(即sST2)可溶性诱饵形式的限制。大量资料表明,IL-33/ST2通路在慢性炎症性心血管疾病、动脉粥样硬化、肥胖、心脏重塑、心肌纤维化等方面发挥着必不可少的作用,同时也是心力衰竭或心肌梗死患者病死率的独立预测因子。  

然而,目前尚不清楚sST2能否作为AIS患者加性风险分层的新生物标志物。

02

方法

这是2015年11月至2017年10月在台湾南部某三级医疗中心进行的前瞻性临床研究。

不论溶栓或血管内治疗,均有符合条件的45~80岁AIS患者纳入本研究。根据详细的临床评估、神经检查以及包括脑计算机断层扫描或脑磁共振成像在内的图像模式诊断AIS。共有110名符合纳入和排除标准的连续受试者被纳入研究。  
排除标准包括短暂性脑缺血发作、青年脑卒中、小脑梗死、急性出血性脑卒中、创伤性脑损伤、未经治疗的活动性感染、自身免疫性疾病、预期寿命小于1年的恶性肿瘤、小于1个月的心肌梗死、3个月内的大手术、晚期肝硬化、腹膜透析或血液透析的终末期肾病。此外,血流动力学不稳定、心肺复苏后或有立即手术指征的患者也被排除在本研究之外。  
最终,99名患者被纳入研究。所有患者在住院期间接受全面调查,并对住院实验室和临床结果进行客观评估。  
脑卒中严重程度的量化采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)。此外,使用改良的Rankin卒中量表(MRS)(0-6)评估卒中12h内神经功能缺损评分(0-42)和全球残疾严重程度。  
采用荧光激活细胞分选机进行流式细胞分析。  
采用市售ELISA方法重复测定白细胞介素(IL)-33和可溶性促炎细胞因子sST2的循环水平。还评估了测量值的观察者内变异性,平均批内变异系数均<4.5%。  
所有AIS患者均给予阿司匹林治疗,除非药物治疗无效。如果患者不耐受或对阿司匹林过敏,则给予氯吡格雷。对于心房颤动(房颤)相关心脏栓子患者,在神经系统病情稳定后,给予华法林或直接口服抗凝治疗。其他合并症或基础疾病采用指南指导的药物治疗,包括他汀类药物、口服降糖药、肾素-醛固酮系统(RAS)抑制剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂。  
神经内科病房或重症监护病房的所有IS受试者在卒中后5天内接受超声心动图检查。根据标准化回波协议采集数字图像并分析数据。心脏保护药物也根据异常发现及时调整。  

采用SPSS统计软件版本22.0进行统计学分析。 

03

结果

3.1.三组患者基线特征(表1)

表1 显示,在入院时,中度(组2)和重度IS(组3)患者的平均NIHSS显著高于轻度IS(组1)患者,但在年龄、性别、吸烟现状、糖尿病、高血压、收缩压和舒张压、陈旧性心肌梗塞、陈旧性卒中、房颤、染色或RAS抑制剂的使用率方面没有显著差异。此外,白细胞计数、血小板计数和血红蛋白在三组间无差异。第1组与第2组、第3组比较,淋巴细胞的循环水平明显降低,但后两组间差异无显着性(P>0.05)。

三组的血肌酐、总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇的循环水平相似。组1的甘油三酯水平高于组2和组3,但组2和组3之间没有差异(P>0.05)。

流式细胞术分析显示,3组TLR2+/CD14+细胞循环水平明显高于1组和2组,而1组和2组之间无差异。另一方面,TLR4+/CD14+细胞循环水平在第1组明显低于第3组,但在第1组和第2组之间或第2组和第3组之间相似。流式细胞仪分析进一步显示,MPO+/CD14+细胞循环水平3组明显高于1、2组,2组明显高于1组。但Ly6g+/CD14+细胞的循环数在三组间无差异。

ELISA结果显示,sST2循环水平在2、3组较1组明显升高,但2、3组间无差异。相比之下,IL-33的循环水平各组间无差异。至于超声心动图结果,1组LVEF明显高于3组,但1、3组间或2、3组间差异无统计学意义。另一方面,三组患者的MR平均程度及住院病死率相近。  

3.2.循环炎性生物标志物与神经功能障碍严重程度和心功能损害的相关性(表2)

 
如表2所示,为了阐明循环炎症生物标志物与神经功能缺损程度(NIHSS)和心功能损害(LVEF)的相关性,本研究采用流式细胞术分析和ELISA方法。结果显示,流式细胞术检测的TLR2+/CD14+细胞、TLR4+/CD14+细胞和MPO+/CD14+细胞以及ELISA检测的sST2水平与IS的严重程度呈显著正相关,与心功能不全呈显著负相关。另一方面,两种炎症标志物(即Ly6G+/CD14+细胞、IL33)与NIHSS评分和LVEF水平无明显相关性。

3.3.根据Nihss、Lvef及两者确定参数截断值的Roc曲线及Youden指数(表3)

 
 
表3A显示LVEF下降、MPO+/CD14+细胞百分比、sST2值与NIHSS>8(AUC>0.7和 p<0.001)高度相关。同样,如表3B所示,LVEF<60%与NIHSS变化及MPO+/CD14+细胞和sST2水平密切相关。此外, 表3C显示CCS轻度程度(即NIHSS≤8或LVEF≥60%)与MPO+/CD14+细胞水平及sST-2之间存在较高的相关性。在CCS的中-重度程度上也观察到了上述相似的趋势(表3D),提示MPO+/CD14+细胞水平和sST-2有可能决定CCS的严重程度。在这两个参数中,sST2对CCS严重程度的判别能力更强,对轻度和中度-重度CCS的临界值分别为13830和17643。

3.4.轻度CCS的预测因子(表4)和中重度CCS的预测因子(表5)

 

表4 显示了logistic回归分析以确定最轻度CCS的独立预测因子(NIHSS≤8、LVEF≥60%)。结果显示,年龄、血脂异常、房颤、甘油三酯、MR(2至4年级)、平均TLR2+/CD14+细胞、TLR2+/CD14+细胞<25%、TLR4+/CD14+细胞<0.25%、平均MPO+/CD14+细胞、MPO+CD14+细胞<20%、sST2<1.4万(pg/mL)、平均sST2对轻度CCS有明显预测作用。经过多因素分析,研究发现sST2<14000(pg/mL)是最轻度CCS的唯一独立预测因子。

 
 

表5 列出了利用单因素和多因素分析预测中重度CCS(NIHSS>8、LVEF<60%)的独立因素结果。年龄,中重度MR,平均TLR2+/CD14+细胞(%),TLR2+CD14+≥25%,TLR4+/CD14+细胞≥0.25%,平均Ly6G+/CD14+细胞(%),MPO+/CD14+细胞(%),MPO+/CD14+细胞≥20%,平均sST-2和sST2≥17600(pg/mL)可能预测中重度CCS。进一步多因素分析显示只有MPO+/CD14+细胞≥20%和sST2≥17600(pg/mL)是中重度CCS的独立预测因素。

综合来看,sST2<14000和≥17600(pg/mL)值分别是轻度和中重度CCS的最强预测因子,具有非常显著的奇数比和判别值。

04

小结

本研究旨在探讨循环炎症标志物是否可以作为AIS患者CCS严重程度的简单和有用的预测指标,揭示了一些令人瞩目的临床信息。首先,循环炎症细胞(即TLR2+/CD14+、TLR4+/CD14+、MPO+/CD14+)和促炎细胞因子(即sST2)增加被发现是预测伴随的神经和心脏收缩功能障碍的指标。第二,在所有炎症相关变量中,MPO+/CD14+细胞百分比(截断值≥20%)和sST2水平(截断值≥17600(pg/mL)是仅有的两个预测中重度CCS的独立生物标志物。第三,在这两个生物标志物中,sST2对CCS严重程度的预测作用最强,表明截断值≥17600(pg/mL)的sST2是我们临床实践中对AIS患者危险分层分类的最重要的生物标志物。  
本研究的一个重要发现是,与轻度IS患者相比,重度IS患者循环中炎症细胞和促炎细胞因子水平显著升高。  
本研究存在局限性。首先,样本量相对较小;第二,由于临床事件发生率极低,遗憾的是无法分析sST2值与CCS临床结局(如死亡率)的相关性;第三,研究周期也比较短(即仅在住院期间),生物标志物循环水平升高与长期预后结果的相关性超出了本研究范围;第四,本研究未表现炎症标志物循环水平与住院时间的相关性,因此,研究没有提供患者住院时间长于其他患者的信息;最后,由于治疗是基于指南的,并且IS患者之间相似,本研究没有提供关于不同治疗策略对AIS后患者炎症生物标志物循环水平和临床结局的影响的信息。  

总之,本研究结果显示sST2是预测AIS患者CCS严重程度的最佳生物标志物。

【参考文献】  
[1] Sung PH, Lin HS, Chen KH, Chiang JY, Ko SF, Shao PL, Chiang HJ, Chu CH, Li YC, Chai HT, Lin KC, Yip HK. Soluble ST2 is a Useful Biomarker for Grading Cerebral-Cardiac Syndrome in Patients after Acute Ischemic Stroke. J Clin Med. 2020 Feb 11;9(2):489. doi: 10.3390/jcm9020489. PMID: 32054047; PMCID: PMC7074380.  
图文设计:三度医学 彼岸  
排版编辑:三度医学 Simin  
责任编辑:三度医学 May  

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关键词:
患者,研究,明显,循环,程度

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