ZUMA-5研究公布于lancet oncology，CAR-T能否融入惰性淋巴瘤新的治疗策略？

惰性非霍奇金淋巴瘤是一种高度异质性的慢性淋巴瘤，一般病程迁延，目前仍难以治愈。在早期疾病进展和复发的患者中，当患者对二线和三线治疗的反应欠佳时，其转化为侵袭性淋巴瘤的风险较高，因此需要新的治疗方法。

在12月的The Lancet Oncology杂志中，Caron AJacobson及其同事报告了ZUMA-5研究的结果，该研究是一项Yescarta(Axicabtagene Ciloleucel,Axi-Cel)治疗复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤的多中心、单臂、2期研究。这项关键性研究使美国食品药品监督管理局于2021年3月加速批准Yescarta作为首个可用于复发/难治性惰性滤泡性淋巴瘤的CAR-T细胞疗法。

ZUMA-5研究

ZUMA-5研究共入组了153例既往接受过至少2线治疗（包括抗CD20单克隆抗体和烷化剂）的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤成人患者，全部成功生产了CAR-T细胞。

由于疾病侵袭性较低，CAR-T细胞生产的中位周转时间为17天，仅6例患者(4%)需要桥接治疗。

截至数据截止日（2020年9月14日），有148例患者接受了Axi-Cel输注（滤泡性淋巴瘤124例[84%]，边缘区淋巴瘤24例[16%]）。主要终点的中位随访时间为17.5个月，在符合终点分析条件的患者中（n=104，其中84例为滤泡性淋巴瘤，20例为边缘区淋巴瘤），有96例(92%)获得ORR缓解，其中77例(74%)为CR；18个月PFS率为64.8%，OS率为87.4%。

最常见的≥3级不良事件为血细胞减少（148例患者中有104例[70%]）和感染（26例[18%]），10例(7%)患者发生≥3级CRS，28例(19%)患者发生3-4级神经系统事件，边缘区淋巴瘤患者发生重度神经系统事件的比例高于滤泡性淋巴瘤患者(38%vs 15%)，可能与边缘区淋巴瘤患者中CAR-T细胞扩增的峰值和曲线下面积高于滤泡性淋巴瘤患者相关；74例(50%)患者发生严重不良事件（任何级别）；4例(3%)患者因不良事件死亡，其中1例被认为与治疗相关（多系统器官衰竭）。

输注后1年时仍可在75%的可评价样本中检测到低水平CAR-T细胞持续存在，输注后2年时在69%的可评价样本中检测到低水平CAR-T细胞持续存在，且出现持续临床缓解的滤泡性淋巴瘤患者使用Axi-Cel后幼稚T细胞(CCR7+ CD45RA +)数量更多(p=0.0044)。

评论

随着CAR-T在惰性淋巴瘤的获批也浮现出了更多的问题，尤其是如何将CAR-T细胞疗法融入惰性非霍奇金淋巴瘤的治疗策略中。当下通过更加生物学驱动和个性化的方法改善风险分层已成为惰性非霍奇金淋巴瘤治疗策略的关键，而对于未来，使用与PFS和OS较差相关的其他明确的预后评分（例如PRIMA-预后指数风险评分或基因驱动的标准，包括m7-FLIPI评分或携带TP53和CREBBP突变）可以更好地确定高危患者亚组，并有助于完善CAR-T细胞疗法与更多分子靶向治疗的协同作用。

因此，学者需要做更多的工作以确定高危分层，从而进一步确定哪一分期的患者应使用CAR-T细胞疗法。此外，巩固性（CAR-T细胞治疗后）造血干细胞移植在惰性非霍奇金淋巴瘤治疗中的作用和时间也值得进一步研究。

将上述结果转化为现实世界实践仍需要密切监测，尤其是因为滤泡性淋巴瘤主要见于老年人（诊断时的中位年龄为65岁），而上述研究的入组仅限于ECOG 0-1分的患者，并且在所有接受治疗的滤泡性淋巴瘤患者中仅31%的患者年龄为65岁或以上，因此这些研究结果也许并不符合老年和更虚弱患者的治疗，即使这些患者也可能获益。

此外，在弥漫性大B细胞淋巴瘤的CAR-T细胞治疗文献中，使用可测量残留疾病的循环肿瘤DNA等方法作为CAR-T细胞治疗后复发的预测因子似乎很有前景，这在滤泡性淋巴瘤中同样需要进行进一步研究。

继续研究并优化细胞产品也将有助于推进该领域的发展，特别是其他CAR-T细胞结构的出现。

参考文献

1. Caron A Jacobson, Julio C Chavez, Alison R Sehgal,et al.Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm,multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol . 2021 Dec 8;S1470-2045(21)00591-X

2. Noa G Holtzman, Nirali N Shah.CAR T-cell therapy for indolent lymphoma: a new treatment paradigm?Lancet Oncol . 2021 Dec 8;S1470-2045(21)00648-3