研究报告 | 靶向NKG2A的在研现状

01

NKG2A简介

英文名称：

NKG2A（NK cell lectin-like receptor subfamily C member 1）

中文名称：

自然杀伤细胞凝集素样受体亚家族C成员1

分子别称：

NKG2A,CD159a,KLRC1,NK cell receptor A

分子背景：

自然杀伤 (Natural Killer, NK)细胞受体家族2(NKG2)包括NKG2A/B/C/D/E/F。其中NKG2A是NKG2受体家族中抑制性的受体, 也被称为自然杀伤细胞凝集素样受体C1(killer cell lectin like receptor C1, KLRC1), CD159a、NK细胞受体A，是NK细胞表面优先表达的跨膜蛋白之一。NKG2A主要表达在NK细胞表面和部分T细胞（CD8+T细胞、Th2细胞以及NKT细胞）。在人的免疫细胞表面, NKG2A与CD94分子（NK细胞表面膜蛋白）以二硫键连接形式形成的异质二聚体复合物NKG2A-CD94, 被靶细胞上非经典的组织相容性复合体I(major histocompatibility complex class I, MHC I)类分子HLA-E识别,该分子在正常情况下低表达，但在大部分的肿瘤细胞表面，HLA-E的表达量上升，从而诱导级联的抑制信号, 抑制NK的细胞毒活性和细胞因子的分泌。某些病毒感染，肿瘤和免疫性疾病通过该途径逃避免疫检查。

NKG2A的组织分布：

NKG2A可在人体多个器官组织中表达, 外周血细胞中表达量最高，其次是骨髓和淋巴细胞[1]。在外周血细胞中, NK细胞表达NKG2A量最高（大约有一半），但低于瘤内NK细胞的表达量。 此外，NKG2A会在部分T细胞上表达, 主要包括 CD8+ T细胞、Th2细胞以及NKT细胞。有趣的是，CD8+ T细胞上表达NKG2A似乎受到了肿瘤微环境的高度调控。外周血细胞的CD8+T细胞低表达NKG2A，但瘤内大部分CD8+T细胞大量表达NKG2A。这些T细胞表面缺少中央记忆性标记物（CCR7,CD27,CD28）和晚期效应标记物（KLRG1），表现为迟发效应记忆表型。Montfoort 等人在2018年的Cell杂志上发表的文章中阐述，表达NKG2A的CD8+T细胞还表达CD103等带有组织驻留特征的分子。Gunturi等人认为细胞因子IL-15和TGF-β的 存在可能会增强NKG2A在T细胞上的表达，而TGF-β在肿瘤微环境中高表达[2]。然而组织驻留、NKG2A和TGF-β三者之间的机制还未明确。

图1. NKG2A 受体在不同组织细胞上的表达量

(来源：The Human Protein Atlas, https://www.proteinatlas.org/)

NKG2A配体—HLA-E

HLA-E是异二聚体受体CD 94/NKG2A的唯一配体，是一种非经典的MHC类Ib分子。HLA-E虽然广泛在所有组织细胞中表达，但表达水平较低。而其在癌细胞中被上调，这可能与肿瘤微环境中细胞介导的转录有关。肿瘤微环境中的T细胞和NK细胞局部产生干扰素γ，从而上调HLA-E的转录翻译。

02

NKG2A与疾病治疗

• 肿瘤

研究发现, 多种肿瘤细胞高表达HLA-E, 且肿瘤浸润处的NK和CD8+T细胞高表达NKG2A[3], 使肿瘤细胞逃避NK和CD8+T细胞的免疫识别。由于HLA-E广泛表达于正常细胞表面，且HLA-E同时也是激活性受体NKG2C的配体，故现多采用NKG2C抑制剂进行肿瘤治疗。

图2. 肿瘤细胞表面高表达HLA-E进行免疫逃逸

（Andre´ et al. 2018, Cell 175, 1731–1743）[3]

• 病毒感染

病毒感染机体后, 可诱导宿主细胞表达与NK和CD8+T细胞NKG2A抑制性受体结合的配体, 逃避免疫系统的清除[4]。近期肆虐全球的新型冠状病毒(Corona Virus Disease 2019, COVID-19)也与NKG2A有密切关系。 研究发现COVID-19患者体内的CD8+T和NK细胞的数量较健康人显著降低, 但两种细胞表面的NKG2A表达均升高，而康复后机体内的NK和CD8+T细胞的数量升高至正常值, 且NKG2A的表达也显著降低[3]。因此，采用NKG2A抑制剂联合其他特效药治疗COVID-19是一种可行方案。

• 自身免疫性疾病

自身免疫病患者机体内NKG2A的表达普遍下调。类风湿关节炎患者膝关节滑液中NK细胞高表达NKG2A-CD94受体；银屑病患者体内循环NK细胞表面NKG2A下调；系统性红斑狼疮患者外周血中T细胞表面NKG2A下调。

Innate Pharma公司首次将NKG2A抗体 Monalizumab应用在治疗类风湿关节炎的临床试验中, I/II期临床试验(NCT 01370902)的结果表明，虽然安全性良好，但未达到类风湿关节炎相关的终点。

03

NKG2A抗体应用

Innate Pharma与AstraZeneca共同开发的Monalizumab (IPH2201) 是一种NKG2A抗体单抗，可阻断NKG2A与HLA-E的相互作用。Ruggeri L在2016年Haematologica杂志中报道NKG2A抗体对白血病小鼠模型有治疗作用。此外，Monalizumab作为治疗女性生殖系统癌症治疗药物已经进入II期临床试验。每两周10 mg/kg Monalizumab静脉给药，试验结果显示有良好的治疗效果，甚至可实现短期的疾病稳定。另外，Monalizumab与西妥昔单抗（EGFR阻断抗体）联合治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌，有效率可达27.5%，中位无进展生存期5.0个月，中位总生存期10.3个月。

此外，Monalizumab与抗EGFR、抗PD-L1、酪氨酸激酶抑制剂和化疗药物的不同组合被应用于多种癌症适应症，包括可切除的非小细胞肺癌(NCT 03794544)，PD-1耐药非小细胞肺癌患者(NCT 03833440)，晚期头颈部鳞状细胞癌患者(NCT 02643550)、难治性慢性淋巴细胞白血病(NCT 02557516)，干细胞移植后的其他恶性血液病(NCT 02921685)，和针对晚期实体恶性肿瘤的试验(NCT 02671435)。NCT 02671435试验报告了微卫星稳定的结直肠癌患者接受FOLFOX化疗和阻断VEGF、PD-L1抗体和Monalizumab治疗后的安全性和部分病例的持久有效性。基于这些前期临床试验的基础，Medimmune公司将FOLFOX和杜瓦鲁马(抗PD-L1)和Monalizumab为接受根治性手术的高风险微卫星稳定的结直肠癌患者进行更大规模的II期试验（NCT 04145193），但临床结果并不理想，39例患者中只有3例有效，现已经撤回[5]。

Monalizumab临床试验统计表

百时美施贵宝也开发了一种NKG2A单抗BMS-986315，目前使用其单药或与西妥昔单抗和Nivolumab联用，治疗晚期实体瘤，已进入Ⅰb/Ⅱ临床阶段（NCT 04349267）。

上海怀越生物开发了国内首个NKG2A，并于2020年5月14日公开了NKG2A抗体专利，这也是国内首个NKG2A抗体专利。

PROSPECT

展望

现有的临床实验表明，NKG2A抑制剂在抑制肿瘤逃脱NK细胞和T细胞的免疫检查方面有一定的效果。尤其是在部分转移性结直肠癌或头颈癌患者的试验，NKG2A抑制剂联合其它抗体表现优越。不过，NKG2A抑制剂的上市还需要更大规模的临床试验进行验证。

此外，研究者发现使用治疗性癌症疫苗后，可以增加细胞毒性T淋巴细胞的数量。这提示我们可以将NKG2A阻断抗体与癌症疫苗联用治疗多种癌症。

参考文献

[1] Algarra I , A García-Lora, Cabrera T , et al. The selection of tumor variants with altered expression of classical and nonclassical MHC class I molecules: implications for tumor immune escape.[J]. Cancer Immunology Immunotherapy, 2004, 53(10):904-910.

[2] Gunturi A , Berg R , Crossley E , et al. The role of TCR stimulation and TGF-beta in controlling the expression of CD94/NKG2A receptors on CD8 T cells.[J]. European Journal of Immunology, 2005, 35(3):766.

[3] Montfoort N V , Borst L , Korrer M J , et al. NKG2A Blockade Potentiates CD8T Cell Immunity Induced by Cancer Vaccines - ScienceDirect[J]. Cell, 2018.

[4] Zheng M , Gao Y , Wang G , et al. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients[J]. Cellular and Molecular Immunology, 2020, 17(5).

[5] Borst L , Burg S H V D , Hall T V . The NKG2A - HLA-E axis as a novel checkpoint in the tumor microenvironment[J]. Clinical Cancer Research, 2020, 26(21):clincanres.2095.2020