清华大学郭晓欢团队发现肺炎中ILC2调控新机制

2022

01/19

生物世界

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天然淋巴样细胞（innate lymphoid cells，ILCs）是近些年来被广泛关注的一类天然免疫细胞家族，包括NK、ILC1s、ILC2s 和ILC3s。

天然淋巴样细胞（innate lymphoid cells，ILCs）是近些年来被广泛关注的一类天然免疫细胞家族，包括NK、ILC1s、ILC2s 和ILC3s。虽然ILCs不表达特异性抗原识别受体，但其细胞表面表达有多种细胞因子和炎症介质的受体，并可以借此响应周围环境信号的刺激，从而表达过去被认为由T细胞产生的各种细胞因子。因此，ILCs也一直被看作是T细胞的天然免疫镜像细胞。

哮喘是一种常见的呼吸道异质性疾病，困扰着全世界数亿人口，且病例数还在不断增加。同时由于其发病机制比较复杂，涉及遗传和环境因素的共同作用，哮喘的治疗仍旧是世界公认的医学难题。通常来说，2型辅助性T细胞（T helper 2 cells，Th2）及其相关的2型细胞因子被认为在哮喘的发生发展中发挥重要作用，但近年来的研究发现，ILC2s也是哮喘发病的关键所在。然而，关于在哮喘进程中ILC2s是如何响应环境信号而被激活的研究尚不完善。值得注意的是，通过全基因组关联分析，研究人员发现，除了一些经典2型免疫相关基因，STAT3也是哮喘的易感基因之一，但是关于STAT3是如何参与哮喘发生发展的研究目前也还不够完善。

2021年12月30日，清华大学医学院免疫所郭晓欢课题组在 The Journal of Allergy and Clinical Immunology 期刊在线发表了题为： A mitochondrial STAT3-methionine metabolism axis promotes ILC2-driven allergic lung inflammation 的研究论文，揭示了STAT3通过易位至线粒体调节细胞呼吸和甲硫氨酸代谢，进而调控ILC2免疫应答的分子机制。

课题组研究人员以哮喘易感基因STAT3为切入点，探究并发现了ILC2s参与哮喘发生发展的新机制。首先，通过繁育Vav-icre Stat3-fl/fl小鼠并检测骨髓中前体细胞CHILP和ILC2P以及各种组织中成熟ILC2s的数量，研究人员发现STAT3的缺失并不影响稳态下ILC2s的发育。接着研究人员对小鼠进行短期的木瓜蛋白酶滴鼻处理，构建急性哮喘模型，结果显示STAT3的敲除导致ILC2s功能下降，并能够改善木瓜蛋白酶诱导的急性肺部炎症。由于Vav-icre并非特异性靶向ILC2s，研究人员接着繁育了Rorc-cre Stat3-fl/fl小鼠和Il5-cre Stat3-fl/fl小鼠并结合过继回输等实验手段，证实了STAT3内源性地调控ILC2s的免疫应答。

通过体外培养与筛选的实验手段，研究人员还从一系列的细胞因子中鉴定出IL-33是STAT3在ILC2s中的上游信号之一。有趣的是，IL-33并非激活经典的STAT3信号（Y705磷酸化），而是通过MAPK诱导STAT3在S727位点磷酸化，激活这一非经典的信号通路。一般而言，STAT3在Y705位点的磷酸化会导致其二聚化并转运到细胞核中，从而直接与DNA应答元件结合并调节基因表达；而S727位点的磷酸化则促进STAT3转运到线粒体中，进而调节电子传递链活性和细胞呼吸。通过采用免疫荧光技术，研究人员也确实发现ILC2s中的pSTAT3(S727)与线粒体发生了共定位，说明它能够进入线粒体中发挥功能。与ILC2s的pSTAT3(S727)相对应，ILC3s中的pSTAT3(Y705)则易位至细胞核中。

进一步的研究结果显示，pSTAT3(S727)进入线粒体后，能够促进线粒体呼吸和甲硫氨酸代谢。在IL-33处理下，STAT3的缺失会降低ILC2s的线粒体呼吸能力和ATP生成。亲水代谢物组学测定结果说明，STAT3的缺失会影响IL-33处理后ILC2s中包括甲硫氨酸循环在内的多条代谢途径。其中，STAT3的缺失引起甲硫氨酸循环关键中间代谢产物，也是重要的甲基供体SAM的含量下降以及2型细胞因子Il5和Il13基因座上组蛋白激活型甲基化修饰H3K4me3的丰度降低，最终下调这两种细胞因子的表达。最后，研究人员也发现使用HSP90抑制剂格尔德霉素阻断STAT3进入线粒体或者使用MAT2A抑制剂PF9366靶向甲硫氨酸循环，均能够减轻ILC2s介导的急性哮喘肺部炎症。

综上，该研究揭示了一条调控ILC2s效应功能的新通路： IL-33→MAPK→STAT3→线粒体呼吸→甲硫氨酸代谢→表观遗传修饰→IL-5/13 ，为将来治疗哮喘及其相关疾病提供了新的潜在靶点和思路。

清华大学医学院免疫学研究所郭晓欢研究员为本文的通讯作者，已毕业的付榴辉博士为本文的第一作者。此外，博士生赵杰、黄娇艳博士、博士生李娜、董昕、贺瑶博士以及王文彦博士为本研究做出了重要贡献。本研究还得到了天津中医药大学王彧教授和中科院上海营养与健康研究所邱菊教授的大力支持。本研究还得到了清华大学免疫学研究所平台和清华大学生物医学测试中心实验动物中心与代谢平台的大力支持。本研究受到了国家自然基金委、清华大学春风基金、清华大学(医学院)-厦门长庚医院过敏性疾病联合研究中心以及国家重点研发计划等项目资助。

清华大学医学院免疫所郭晓欢团队长期致力于黏膜免疫与肠道菌群调控的研究，尤其是天然淋巴样细胞发育与功能的探索。课题组现公开招聘从事免疫学相关研究的博士后研究人员，有意者可将个人简历以及相关证明材料发送至 guoxiaohuan@tsinghua.edu.cn 。

论文链接：

https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(21)02745-7/fulltext#relatedArticles