【衡道丨干货】王坚：关注软组织肿瘤临床病理及分子检测新进展

来源：中华病理学杂志, 2021,50(12): 1325-1328.  

DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20210913-00670  

转载自：中华病理学杂志  

软组织肿瘤亚型众多，且肉瘤性病变恶性程度高、预后差，给临床诊治带来巨大挑战。随着以二代测序为代表的高通量分子检测手段的开展和应用，基于分子异常的软组织肿瘤新病种也在不断涌现，以往一些分化不明或未分化的肿瘤经过二代测序也得到了重新认识，软组织肿瘤的分类基础正在从形态学分类转向分子分类，在协助病理诊断、临床治疗策略制定和生物学行为预测等方面具有重要价值。

近年来软组织肿瘤的分子遗传学发展十分迅速，其不仅在临床病理诊断中起着非常重要的作用，而且在临床治疗策略制定和生物学行为预测等方面也具有重要价值。随着以二代测序为代表的高通量分子检测手段的开展和应用，基于分子异常的新病种也在不断涌现，以往一些分化不明或未分化的肿瘤经过分子检测也得到了重新认识，软组织肿瘤分类的基础正在从形态学分类转向分子分类，以期达到精准诊治。本文就软组织肿瘤的临床病理及分子检测新进展简要概述。

小圆细胞肉瘤是软组织肿瘤病理诊断中的难点，常难以进一步分型。2020年第5版WHO软组织和骨肿瘤分类基于分子异常将其分为尤文肉瘤、EWSR1-非ETS圆细胞肉瘤、CIC重排肉瘤和BCOR遗传学改变肉瘤4种类型。尤文肉瘤（Ewing sarcoma）为大家所熟知，EWSR1-非ETS圆细胞肉瘤是一组涉及EWSR1基因重排但其伴侣基因不属于ETS家族的圆细胞肉瘤。首例非ETS家族圆细胞肉瘤涉及NFATC2基因，其他类型包括EWSR1-PATZ1、EWSR1-SP3、EWSR1-POU5F1和EWSR1-SMARCA5。这些少见的圆细胞肉瘤在镜下形态和免疫表型上可有重叠，但有着各自的临床病理学特点，如EWSR1/FUS-NFATC2肉瘤多发生于儿童和青年人长骨内，而EWSR1-PATZ1肉瘤多发生于成年人软组织内，少数病例可发生于中枢神经系统。EWSR1-SP3肉瘤、EWSR1-POU5F1肉瘤和EWSR1-SMARCA5肉瘤均较少见，仍有待于更多的病例积累。EWSR1-非ETS圆细胞肉瘤的诊断主要依靠分子检测，包括二代测序、逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）或采用融合探针的荧光原位杂交（FISH），期待国内更多病例报道。   

CIC重排肉瘤是一组高度恶性的圆细胞肉瘤，分子检测显示CIC基因重排，大多数病例显示CIC-DUX4融合基因，少数CIC的伴侣基因为非DUX4基因，包括FOXO4、LEUTX、NUTM1和NUTM2A。CIC重排肉瘤在临床表现上与尤文肉瘤相重叠，其主要区别是在病理学上。相比尤文肉瘤，CIC重排肉瘤的瘤细胞核形不规则，核染色质呈空泡状，常可见明显的核仁，核分裂象易见。CD99标记常呈局灶性或斑片状染色，不表达NKX2.2，但常弥漫性表达WT1。新型抗体ETV4和DUX4也可用于诊断，在日常工作中可采用绝大多数单位都有的WT1抗体，可提示CIC重排肉瘤的诊断，确诊仍需加做FISH检测CIC基因重排。   

BCOR遗传学改变肉瘤包括两组，第一组为BCOR-CCNB3肉瘤，由X染色体臂内倒位t（X；X）（p11.4；p11.22）形成，少数情况为t（X；4）（p11；q31）或t（X；22）（p11；q13），产生BCOR-MAML3和ZC3H7B-BCOR融合基因；第二组为BCOR内部串联重复（BCOR-ITD）改变，包括婴幼儿未分化圆细胞肉瘤（IURCS）和婴幼儿原始黏液间叶性肿瘤（PMMTI），与发生于肾脏的透明细胞肉瘤、高级别子宫内膜间质肉瘤和伴有BCOR基因改变的中枢神经系统高级别神经上皮肿瘤（HGNET-BCOR）有一定的重叠。BCOR-CCNB3肉瘤和BCOR-ITD肿瘤镜下形态相似，由分化原始的小圆形、卵圆形或短梭形细胞组成，间质可伴有黏液样变性。这一组肿瘤常弥漫性表达BCOR、cyclin D1、SATB2和TLE1，虽不十分特异，但结合镜下形态可提示有BCOR遗传学改变肉瘤的可能性，明确诊断需借助分子检测，推荐二代测序（检测融合基因）联合Sanger测序（检测BCOR-ITD）。   

NTRK重排梭形细胞肿瘤是一种以NTRK基因重排为分子特征的软组织肿瘤（不包括先天性纤维肉瘤）。镜下形态和组织学分级因病例而异，可形成一瘤谱，从低级别肿瘤至高级别肿瘤。免疫组织化学以双表达CD34和S-100蛋白为特征，分子检测显示多数病例涉及NTRK基因易位，并以NTRK1重排为主，少数病例涉及NTRK2和NTRK3，均可通过FISH检测。二代测序检测可显示具体的融合基因，常见的融合类型为LMNA-NTRK1，由t（1；1）（q22；q23）形成，部分病例具有TMP3/TPR-NTRK1融合基因。对NTRK重排梭形细胞肿瘤的治疗主要采用外科手术切除。对不能手术切除者，可尝试NTRK抑制剂，如拉罗替尼或恩曲替尼。   

MDM2/CDK4基因扩增肿瘤包括不典型性脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤（ALT/WDLPS）、去分化脂肪肉瘤（DDLPS）、动脉内膜肉瘤（IS）和高分化骨肉瘤（包括髓内高分化骨肉瘤和骨旁骨肉瘤），这些肿瘤虽然在临床表现和组织病理学上均为各自独立的病种，但分子改变相同，均表现为MDM2/CDK4基因扩增。部分病种如去分化脂肪肉瘤和动脉内膜肉瘤，常规治疗手段失败病情进展时，根据分子检测CDK4基因扩增结果，可尝试CDK4抑制剂（帕博西利），在部分病例中可能会有一定疗效。   

SWI/SNF复合体缺失性肿瘤是一组新近关注较多的肿瘤类型，包括上皮样肉瘤、恶性横纹肌样瘤、SMARCA4缺失型未分化肿瘤和上皮样恶性周围神经鞘膜瘤等类型，以失表达SMARCB1（INI1）或SMARCA4（BRG）为特征。目前在临床尚无特别有效的治疗手段。EZH2抑制剂（他泽司他）可能为部分患者带来希望。   

2020年第5版WHO分类还新纳入了不典型性梭形细胞/多形性脂肪瘤样肿瘤、黏液样多形性脂肪肉瘤、软组织血管纤维瘤、浅表性CD34阳性纤维母细胞性肿瘤和EWSR1-SMAD3阳性纤维母细胞5种新类型，本刊曾发表过相关的解读。既往曾被称为色素性神经鞘瘤或色素性恶性周围神经鞘膜瘤者新分类中采用了恶性色素性神经鞘膜肿瘤（malignant melanotic nerve sheath tumor，MMNST）新名称，主要发生于脊神经根和脊柱旁神经节，特别是颈椎和胸椎。组织学上由具有色素细胞分化的施万细胞组成，临床上常显示侵袭性行为。部分病例可伴发Carney综合征。绝大多数病例显示PRKAR1A突变和PRKAR1A失表达。   

除了第5版WHO分类中介绍的新进展以外，新近文献上也不断有一些新的分子改变或新的病种被报道（表1），如具有GLI1改变的恶性上皮样肿瘤，最早被认为是具有t（7；12）的肌周皮细胞瘤，但新近多篇报道显示为一种独特的病种，除好发于舌外，也可发生于周围软组织、骨和部分实质脏器，主要由多结节状分布的卵圆形、圆形至上皮样细胞组成，富含毛细血管网，虽无恒定的免疫表型，瘤细胞常表达CD56和S-100蛋白。该病种在分子遗传学上可显示GLI1基因重排，伴侣基因包括ACTB、MALAT1和PTCH1等基因，部分病例显示GLI1扩增，可同时伴有MDM2、CDK4、DDIT3和STAT6等基因共扩增。   

表1   新近报道的软组织肿瘤分子异常及新病种   

EWSR1/FUS-CREB融合阳性恶性上皮样肿瘤也是一种新近报道的病种，好发于腹腔，特别是大网膜、结肠系膜和子宫直肠陷凹，瘤细胞呈上皮样，肿瘤常显示囊性变，并常伴有淋巴细胞浸润，或周边有淋巴细胞聚集灶，形态上有点介于血管瘤样纤维组织细胞瘤和上皮样恶性间皮瘤之间。免疫组织化学显示上皮性分化，但不具间皮分化。RNA-seq显示EWSR1/FUS-CREB融合基因，少数病例为EWSR1-ATF1融合基因。   

此外，文献上还报道了GAB1-ABL1阳性纤维母细胞性肿瘤、SRF融合阳性周皮细胞肿瘤、富于细胞性肌样肿瘤、肌上皮瘤样玻璃样变肿瘤、具有色素细胞分化的皮肤透明细胞肿瘤和假内分泌肉瘤等新类型或新亚型。在分子检测方面，MUC4阴性的硬化性上皮样纤维肉瘤中存在YAP1-KMT2A融合基因，部分网状和复合性血管内皮瘤存在YAP1-MAML2融合基因，伴有神经内分泌的复合性血管内皮瘤存在PTBP1-MAML2融合基因，双表达CD34和S-100蛋白的梭形细胞肿瘤除涉及NTRK重排外，一些病例还涉及RAF1、BRAF、RET和ALK等基因重排，也与靶向治疗有一定的相关性。   

从事软组织专科诊断的病理医师应及时关注软组织肿瘤领域的新进展，积极开展以二代测序为代表的新一代分子检测，这样不仅能为临床提供精准的病理诊断，也可协助临床寻找治疗靶点、制定治疗策略和辅助判断预后，为软组织肿瘤患者的个体化精准治疗提供相关检测信息。