「白求恩·肿瘤病理学社」项目之「三甲病理现场」，旨在促进国内相关疾病病理诊断的规范化、增强相关分子检测意识，提高诊断水平。

肺癌-2021年版分类分享

  内容

一、肺肿瘤WHO分类历史和2021年版WHO新变化

二、常见类型的临床病理学

三、新增加的分类

四、如何做好小标本的精细化管理

  一、肺肿瘤WHO分类历史和2021年版WHO新变化

1、肺肿瘤WHO分类历史

2、新分类的改变

1. 良性肿瘤置于最前面介绍，良性-癌前-微浸润-浸润腺癌

2. 新增3个病种 腺瘤--细支气管腺瘤/纤毛粘液结节状乳头状瘤   其它--胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤   涎腺--玻璃样变透明细胞癌  

3. 腺癌浸润前病变更改为腺癌前体病变：

   包括非典型腺瘤样增生与原位腺癌，并与腺癌并列分类。

4. 鳞状细胞癌浸润前病变改称为鳞状细胞癌前体病变，并与鳞状细胞癌并列分类。鳞状细胞癌前体病变除包括原位鳞状细胞癌外，还增加了鳞状细胞轻、中、重度异型增生（ICD-O编码分别为0、2及2）。

5. 2021版WHO将神经内分泌肿瘤从上皮性肿瘤中拿出，与上皮性肿瘤并列，单独分类。

6. 删去腺癌变型——独立亚型

   

7. 微小浸润性腺癌，非黏液性，ICD-O编码由2修改为3。

   

8. 淋巴上皮瘤样癌名称更改为淋巴上皮癌，并归类于鳞状细胞癌分类目录下。

9. 肉瘤样癌目录下包括多形性癌（巨细胞癌、梭形细胞癌）、肺母细胞瘤、癌肉瘤。

10. 肠腺癌（Enteric adenocarcinoma）名称更改为肠型腺癌（Adenocarcinoma，enteric-type）

11. 明确提出浸润性非黏液性腺癌，与浸润性黏液腺癌相对应。

12. 新版WHO分类中独立篇章书写关于小标本指南

    

    

  二、常见临床病理学类型

• 腺癌

• 鳞癌

• 神经内分泌肿瘤

1、不典型腺瘤样增生和原位腺癌-腺癌前体病变

不典型腺瘤样增生（AAH）是指肺内小的（<0.5cm）、局限性、Ⅱ型肺泡细胞和（或）Clara细胞增生性病变。增生细胞呈圆形、立方形、低柱状或钉样（peg），有轻－中度异型性，核内包涵体常见，细胞间常有空隙、沿肺泡壁生长，有时累及呼吸性细支气管壁。

AAH 可以表现为富于细胞和异型性，此时形态学鉴别AAH和原位腺癌非常困难，而细胞学方法几乎无法将二者鉴别。

原位腺癌（adenocarcinomain situ，AIS）为一类局限的、小的（≤3cm）腺癌，癌细胞呈贴壁生长，无间质、脉管或胸膜浸润，无乳头或微乳头结构，肺泡腔内无癌细胞聚集（2021年版删去）。

AIS分为非黏液性、黏液性和黏液/非黏液混合性三类。

黏液性AIS罕见，由高柱状细胞组成，胞质充满黏液，有时像杯状细胞，细胞核位于基底部，异型性不明显。 

AIS特别是非黏液性AIS间质经常因硬化而增宽。 

符合AIS诊断标准的肿瘤相当于2004年WHO分类中的BAC，AIS全部切除后预后很好，5年无病生存率达100%。

非粘液性原位腺癌：A细胞沿肺泡壁生长，无局灶性浸润无纤维化瘢痕。 B细胞沿着稍稍增厚的但是完好的肺泡壁增生。

原位粘液腺癌：A粘液柱状细胞沿着肺泡壁生长的结节，尽管中央有小的纤维化瘢痕但是无间质和血管浸润，B细胞立方状至柱状，顶部富含粘液，核位于基底部，极向稍乱. 黏液性AIS是极少见的，诊断时应谨慎即使病灶小于3cm也需除外播散所致的可能

3、微浸润性腺癌的诊断标准　

微浸润性腺癌（minimallyinvasiveadenocarcinoma，MIA）指一类小的（ ≤3cm ）、局限性腺癌，癌细胞以贴壁生长方式为主，任一视野下间质浸润的最大径≤0.5cm。如果存在多处间质浸润，只需测量最大浸润面积的最大直径，而不能将多处浸润灶相加计算。

MIA可用于诊断多发性病变，条件是这些病变被认为全部是原发癌而不是肺内转移灶。

MIA浸润成分的判断指标有：（1）出现贴壁生长以外的类型，如腺泡状、乳头状、微乳头状或实性类型；（2）癌细胞浸润肌纤维母细胞间质(SMA)。

如果肿瘤侵犯淋巴管、血管或胸膜(弹力纤维染色)；或出现肿瘤性坏死，则不诊断MIA，而直接诊断浸润性腺癌。

MIA通常为非黏液性，黏液性MIA罕见，目前对其认识很有限，Yoshizawa等报道514例Ⅰ期肺腺癌资料中8例MIA中仅1例为黏液性MIA混合少量非黏液成分，表明黏液性MIA确实存在。要格外谨！！

MIA手术切除后预后很好，5年无瘤生存率几乎达100%。

2021版图片，微浸润：中央实性(< 5 mm) ，周边贴壁生长

4、浸润性非粘液性腺癌

       因肺癌异质性 使用“5%递增”这一半定量方法记录肿瘤中存在的每一种组织学类型，从而筛选出肿瘤的最主要类型，并按此种类型命名。同时其他次要类型的百分率只要＞5%，也要依次列举出来。

       将浸润性腺癌分为贴壁为主型、腺泡为主型、乳头为主型、微乳头为主型和实性为主型伴黏液产生共5个亚型。

微乳头状生长方式”亚型，预后较差。

①贴壁为 主型（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA）

       形态学与AIS和MIA相似，但至少一个视野下浸润癌成分最大直径≥5mm，浸润癌的判断标准与MIA相同，即出现贴壁生长方式以外的组织学类型或者肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞间质；如果肿瘤侵犯血管、淋巴管或胸膜或者出现肿瘤性坏死，则诊断为LPA。

     贴壁生长方式可以出现在浸润性黏液腺癌和转移性癌之中，但新分类中LPA术语专指贴壁为主型的非黏液腺癌，用以区别浸润性黏液腺癌（相当于以前的黏液性BAC），因此LPA不能用来诊断“伴贴壁生长方式为主的浸润性黏液腺癌”。Ⅰ期的LPA预后较好，5年无复发率达90%。  ②腺泡为主型 (acinar predominant adenocarcinoma，APA)

       主要成分为具有中心管腔的圆形或卵圆形腺体。肿瘤细胞胞质和管腔内可含有黏液，有时肿瘤细胞聚集成圆形结构，核极性朝向外周而中央腺腔不明显。AIS间质胶原化时可能与腺泡结构难以鉴别，但如果出现肺泡结构消失和（或）肌纤维母细胞性间质，则支持浸润性腺泡为主型腺癌。值得注意的是，新分类将具有筛状结构的腺癌归类为腺泡为主型腺癌。

浸润性腺癌组织学类型

• A贴壁为主型（右侧），小部分浸润性腺泡状腺癌（左侧）。

• B贴壁为主型，肺泡II型细胞和Clara细胞增生。

• C小部分区域小部分浸润性腺泡状腺癌

• D浸润性腺泡状腺癌 圆或卵圆形恶性腺体浸润间质

③乳头为主型　（papillary predominant adenocarcinoma，PPA）

       主要由具有纤维血管轴心的分支乳头构成。乳头结构需要与AIS中肺泡壁的切向切面（tangential sectioning）鉴别，如果腺癌呈贴壁生长而肺泡腔内充满乳头结构，该肿瘤应归类为乳头状腺癌，这种情况下肌纤维母细胞间质不是诊断的必要条件。

④微乳头为主型　 (micorpapillary predominant adenocarcinoma，MPA)  

       指肿瘤细胞形成无纤维血管轴心的乳头状细胞簇，与肺泡壁连接或彼此分离或呈环样（ring like）腺样结构“漂浮”在肺泡间隙内。肿瘤细胞小，立方形，核有轻度异型。脉管或间质侵犯常见，可见砂粒体。微乳头为主型腺癌预后差，即使早期诊断仍然预后不良。Yoshizawa等资料显示微乳头为主型腺癌Ｉ期患者5年无瘤生存率仅为67%。

⑤实体为主型腺癌伴黏液产生　（solid predominant adenocarcinoma with mucin production）

       主要由片状多角型细胞组成，缺乏可辨认的腺癌结构，如腺泡、乳头、微乳头或贴壁生长。肿瘤呈100%实性生长，每2个高倍视野中有1个视野至少有5个肿瘤细胞含有黏液，黏液可通过组织化学染色证实。实体为主型腺癌需要与鳞癌和大细胞癌鉴别，后面二者罕见胞质内黏液。

       E乳头状腺癌，恶性立方或柱状上皮在纤维血管轴心， F微乳头状腺癌 小簇状乳头 无纤维血管轴心， G实性腺癌   肿瘤细胞成片，胞浆丰富，核空泡状，仁清。无腺泡状、乳头状、贴壁状，许多细胞浆内含有粘液嗜碱性小体， H粘液嗜碱性小体D-PAS stain

浸润性腺癌分型的临床意义

• 新分类的各种类型腺癌总生存率有显著差异

1组：贴壁为主型 78.5月 2组：腺泡为主型：67.3月 3组：实性为主型：58.1月         乳头为主型：48.9月         微乳头型：44.9月

• 三组的OS（总生存期）、DSS（疾病特定存活期）和DFS（无病生存期）有显著差异。

• 不同类型腺癌的的生存差异受辅助化疗影响，尤其是实性为主型给予辅助化疗后明显改善。

• 不同类型腺癌与发生淋巴结转移危险性密切相关。  

5、浸润性黏液腺癌　（相当于以前的黏液型BAC）

       肿瘤由含有黏液的杯状细胞或柱状细胞组成，细胞异型性不明显，肺泡腔隙常充满黏液。与非黏液性腺癌一样，浸润性黏液腺癌常常显示形态学的异质性，表现为贴壁生长、腺泡、乳头、微乳头以及实性结构的相互混合，浸润间质时肿瘤细胞常显示胞质内黏液减少和异型性增加。

       浸润性黏液腺癌区别AIS和MIA的指标有：肿瘤直径＞3cm、浸润灶直径＞0.5cm、多个癌结节、肿瘤界限不清楚，以及周围肺组织内粟粒状播散。

       浸润性黏液腺癌常呈多中心、多肺叶或者双侧肺累及。 

       混合性黏液性和非黏液性腺癌罕见，诊断标准是黏液性和非黏液性成分都超过10%。浸润性黏液腺癌需要与伴有黏液产生的，形态学缺乏杯状或柱状细胞的腺癌相鉴别，当光镜下或黏液染色证实黏液产生但比例又达不到上述诊断标准时，仍然按照新分类中浸润性腺癌的标准进行分类，同时注明有黏液产生，可以描述为“伴黏液产生”或者“伴黏液样特征”，如实体为主型腺癌伴黏液产生。

       浸润性粘液腺癌 A显示完全是贴壁生长，柱状上皮顶部富裕粘液，基底部核极向稍乱， B同一病例 促纤维间质和腺泡状癌

6、胶样腺癌　

       极为罕见，过去的黏液性囊腺癌归类为胶样腺癌(colloid adenocarcinoma)。胶样腺癌常混合有其他组织学类型，当肿瘤显示胶样癌为主同时伴有其他成分时，仍然需要按照“5%递增”的方法记录其他组织学类型。

A胶样腺癌 大量粘液池，部分分化好的腺上皮沿着纤维间隔排列或位于粘液池中，肿瘤细胞可能很不清楚。B 同A 过去称粘液囊腺癌 囊状周围是纤维性间隔，其表面为分化好的粘液上皮

7、胎儿型腺癌（fetal adenocarcinoma） 

       多见于年轻患者，表现为富于糖原的、无纤毛细胞组成的小管而形成的腺样结构，常出现特征性的核下空泡，腺腔内可见桑椹体。大多数胎儿型腺癌为低级别， β-catenin核+，TTF-1+预后较好，少数病例为高级别β-catenin 膜+，50%TTF-1-。

      神经内分泌标记物+，AFP、SALL4和GPC3+

     当胎儿型腺癌混合其他成分时，仍然按照“××为主型”原则进行分类。

新分类提到了分子学改变在胎儿型腺癌发病机制中的作用，认为β-catenin基因突变可能是促使胎儿型腺癌发病的重要机制，免疫组化染色能够检测到肿瘤上皮细胞核和质异常表达β-catenin ，提示信号通路分子如β-catenin表达上调在低级别胎儿型腺癌和双向分化的肺母细胞瘤的发病中发挥重要作用。

C 胎儿性腺癌  腺上皮排列成小管和乳头状，胞浆透明,圆形,肾小体样结构 8、肠型腺癌（ enteric-type ）　

       此类肿瘤成分超过50%就可以归类为“肠型分化腺癌”。肠型腺癌具有结直肠腺癌的一些形态学和免疫组化特征，与转移性结直肠腺癌比较，肠型肺腺癌常显示组织学异质性，表现为混合其他常见的组织学类型，如贴壁生长等，记录这些成分的百分比仍然有实际意义。肠型腺癌由腺样和（或）乳头样结构组成，有时形成筛状结构，通常肿瘤细胞呈高柱状，假复层排列，可见管腔内坏死以及明显的核碎片，分化差时形成更多的实性结构。肠型腺癌至少表达1种肠型分化标记（如CDX-2、villin，CK20或MUC-2），半数病例表达TTF-1，CK7呈一致性表达，但文献报道也有CK7阴性的病例。对于形态学与结直肠腺癌相似但免疫组化不表达肠型分化标记的肺原发性腺癌，使用“肺腺癌伴肠形态学特征”比“肺腺癌伴肠型分化”这一术语更加合适。

新的肠道标记物SATB2和钙黏蛋白17（CDH17）很少表达。

D 肠型腺癌 形态似结肠癌，背靠背，成角的腺泡状结构，细胞立方状-柱状，假复层 9、鳞状细胞癌

淋巴上皮癌：合体细胞生长模式，有大的空泡性核，突出的核仁和严重的淋巴细胞浸润

免疫组化：CK5/6, p40, and p63, CD3 T cells  and CD20-positive B cells.

>90%与EBV相关， EBER+

问题：VS  鼻咽癌转移？ 10、神经内分泌瘤

carcinoid tumour NOS 3个意思：

1. 典型类癌(TC)和非典型类癌(AC)之间的区别可能是不可能的或不合适的，在这种情况下，与其指定TC或AC，不如记录有丝分裂计数、有无坏死以及（如果有的话）Ki-67指数。尤其是在小标本和细胞学，

2. 用于转移，TC和AC用于肺，不用于转移，

3. 在某些情况下，提供的切片只代表切除的类癌肿瘤的代表性组织切片，而不是整个肿瘤组织切片。

复合性小细胞癌和大细胞神经内分泌癌的概念：复合成分>10%， 所以活检小标本不能做出1类诊断

审核：王银萍

设计：鹏飞

排版：辰