细胞和基于细胞的基因治疗产品的国际非专有名称命名规则

1950年， 世界卫生组织（WHO）启动国际非专有名称（INN）命名系统，以确保每个药品有唯一的全球通用名称。对符合国际理论及应用化学联合会（IUPAC）命名规则的化合物进行INN 命名相对容易，对部分生物制品（例如胰岛素、激素和细胞因子）以及合成肽的命名也不难。但随着基因治疗（GT）、细胞治疗（CT）以及基于细胞的基因治疗（CGT）等复杂生物制剂的出现，命名的复杂性明显增加。细胞产品大多数以特定细胞类型为活性成分，且包含多个细胞亚群，每个细胞的胞内成分更为复杂，这种异质性给不适合为混合物命名的INN命名规则带来了重大挑战。

命名不当会导致一名多品，或者一品多名。没有INN命名无法区分获批上市的产品和未获批上市的产品。另外，INN对药品的明确识别、安全处方和配药，卫生专业人员之间的交流及信息交流不可或缺。为应对细胞产品命名的复杂性，WHO采用将INN与说明书一起发布的方法以明确每个产品的特征，因此，命名说明书是INN的重要组成部分。

近10年来，CT和CGT市场显示出巨大增长潜力，尤其是CAR-T细胞，INN申请也相应增加。目前，生物领域INN申请的百分比约占所有INN申请的一半以上。因此，有必要了解一下相关的命名方法。

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CT和CGT的INN命名原则

INN名称不能显示疗效，“词干”必须反映该产品的药理学性质。例如词干-cel表示细胞（ 如tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel）。前缀是随机、无实义的，要方便发音，赋予每个产品的INN名称唯一性。词干由INN专家组创建，一个INN中可以使用多个词缀，然而词缀太多导致名称很长，甚至无法发音。因此，INN没有包含的信息将放在随附说明书中。INN课程（https://extranet.who.int/soinn/） 介绍了INN的设计原则。   

1. CT命名方法   2008年，WHO收到了第一个细胞产品命名的申请。最初，INN专家认为CT产品不在当前INN命名范围内。然而，考虑到不同监管部门已经为这些产品制定了命名方案（例如美国命名委员会[USAN]从2005年开始对CT产品进行命名），同一细胞产品的不同通用名称影响信息交流，可能导致处方错误，危及患者安全，WHO决定联合USAN理事会和美国生物制剂评估和研究中心（CBER）制定CT命名方案，并出版《生物和生物技术产品INN》（ 又称BioReview）。INN细胞产品命名方案不包括最低限度处理的造血干细胞和组合产品。   第一个获得INN命名的CT产品是2014年的spanlecortemlocel-脐血来源的造血干细胞和祖细胞的制剂，名称中-cor-和-tem-分别代表脐带血和干细胞，-le（c）-表示“选择/ 富集”的加工过程，-lo-表示“异基因”来源。一起发布的spanlecortemlocel说明书指出该产品通常含有＞10%的CD34+细胞。   早期的名称较长且难以发音，INN最终采用较短的名称，一般只有一个描述细胞产品类型的中缀，如树突状细胞（-den-）、胎盘细胞（-pla-）和脐带细胞（-cor-），其他信息放在说明书中。   自体CT产品audencel和eltrapuldencel是基于树突状细胞的肿瘤免疫产品，它们的命名依据不同。audencel是根据INN方案命名，eltrapuldencel是根据USAN指南命名。由于名称只有在特殊情况下才能修改，因此，这些名称将保持不变。   自体CT产品audencel和eltrapuldencel是基于树突状细胞的肿瘤免疫产品，它们的命名依据不同。audencel是根据INN方案命名，eltrapuldencel是根据USAN指南命名。由于名称只有在特殊情况下才能修改，因此，这些名称将保持不变。   

2. CGT命名方法   CGT的名称由两个单词组成，第一个单词表示基因成分，包含一个基因词缀（目标基因）和后缀-gene，第二个单词表示细胞成分。第一个CGT产品tongenconel是转化生长因子β1的同种异体原代人软骨细胞，采用逆转录病毒载体，-con代表软骨细胞，-gen表明转基因。然而，目的基因转化生长因子β1在这个词中没有体现。基于角质形成细胞的CGT predemagene zamikeracel和基于病毒的CGT beremagene geperpaec，都含有代表细胞外基质基因的中缀-ema，因为它们都引入了表达细胞外基质的Ⅶ型胶原基因。   有时，INN还包括了其他与细胞操作有关的中缀，例如eltrapuldencel和stapuldencel，中缀-pul代表肽、细胞裂解物或其他试剂刺激免疫细胞的体外孵育过程。基因词缀的列表正在迅速扩大，包括后缀-rgene表示编码及非编码RNA（例如microRNA）的产品。   

3. CAR-T命名方法   CAR-T的命名遵循CGT产品的双词方案，第一个词描述基因组分，中缀-cabta-表示细胞表达抗体和T细胞活化；第二个词描述细胞组分。同种异体细胞前缀为random-，自体细胞前缀为auto-。   2013年，INN收到了第一个CAR-T细胞申请。然而由于INN项目组尚未制定CAR-T命名方案，这一申请和随后的2项申请均被拒接。2016年，首批三个CAR-T细胞产品进行INN命名：axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel 和vadacabtagene leralucel。tisagenlecleucel是根据USAN理事会的命名方案命名，其余两个是根据新修订的INN方案命名。应该注意的是-cabta-字母“t”是指T细胞成分。由CAR改造的自然杀伤细胞字母从“t”更改为字母“n”。    

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个体化基因编辑产品命名

第一个获得INN命名的个体化基于细胞的基因治疗产品是tacatresgene autoleucel， 由患者来源的CD4 T细胞和CD8 T细胞组成， 这些细胞通过CRISPR/Cas9基因工程技术表达患者来源的新抗原表位特异性TCR。每个T细胞有一个患者来源的肿瘤特异性neo-TCR，最终药物中最多有三个不同的neo-TCR，-tres-代表工程化抗原特异性TCR ；第二个词autoleucel表明自体。目前正在讨论是否用-ged-代表“基因编辑”的细胞，如在词干-gedleucel或-gedtemcel中的-ged-。    

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总结与展望

作为药物监管过程的一部分，CT/CGT产品的精确表征和命名尤其重要，因为许多细胞疗法的产品是在没有获得上市许可的情况下直接销售给患者。在这种情况下，INN名称和独特的描述性说明可帮助行业人员和患者清楚地将未经验证的基于细胞的治疗产品与已经获得上市批准的细胞治疗产品区分开来，有助于药物警戒和患者安全。但由于INN的申请通常是在临床开发早期提交， 因此并不是所有INN的产品都会获得上市许可。已有INN命名的CT/CGT产品约70种，GT产品约80种，然而只有少部分获得了美国FDA或欧洲药品管理局的上市批准。   

撰文│廖联明   编辑│毕紫娟  

审校│汤红明

作者简介

廖联明 研究员

福建医科大学协和医院中心实验室研究员。主要从事间充质干细胞临床应用和造血干细胞分化研究。中华医学会医学工程学分会干细胞工程专业委员会委员，《中华细胞与干细胞杂志》《中国临床药理学杂志》和Vascular Investigation and Therapy 杂志编委。在Diabetes、JAMA、J Clin Oncol、Cytotherapy 等杂志发表多篇干细胞的临床应用研究论文。

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