神经内分泌肿瘤常见于胃、肠、胰腺等消化系统器官，由于早期诊断比率偏低，规范化的病理诊断对患者的治疗至关重要，一直受到病理学界的广泛关注。衡道病理有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院荣誉教授、上海衡道医学病理诊断中心首席执业专家朱雄增教授为大家带来「神经内分泌肿瘤体系化课程」，第四讲的内容为《肺和胸腺神经内分泌肿瘤》。

为了方便大家更好地学习，我们已经在研习社上线了朱教授此次体系化课程相应的内容， 还专门邀请了小二皮老师针对此次朱教授的体系化课程整理了配套的学习笔记，今天为您带来的是第四讲的笔记整理。

1、肺癌

肺癌WHO分类（2021版本）

• 腺癌

• 鳞状细胞癌

• 大细胞癌

• 腺鳞癌

• 肉瘤样癌

• 其他上皮性肿瘤

• 涎腺型癌

• 神经内分泌癌

肺神经内分泌肿瘤（WHO, 2021）  

• 前体病变

• 弥漫性特发性肺NE细胞增

• 神经内分泌瘤

• 典型类癌/神经内分泌瘤，1级

• 非典型类癌/神经内分泌瘤，2级

• 神经内分泌癌

• 小细胞癌

• 结合性小细胞癌

• 大细胞神经内分泌

• 结合性大细胞神经内分泌癌

肺NEN主要临床特点  

肺NEN的主要病理学和免疫组化特点   肺NEN的常见分子改变   肺NEN的发病率  

肺NEN占所有原发性肺肿瘤的25%：其中SCLC占20%，LCNEC占3%，TC占2%（占全身分化好的NET的30%，发病率仅次于胃肠道NET，而高于胰NET），AC仅占0.2%

肺NEN中，SCLC占79%，LCNEC占16%，TC占2-5%，AC占0.2-0.5%。

肺神经内分泌肿瘤  

1.弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia, DIPNECH）和微小类癌（tumorlet）

       DIPNECH是指肺的神经内分泌细胞（PNEs）在气道黏膜内弥漫性增生。  当增生的PNEs形成结节或乳头，并突破基底膜侵犯邻近组织时，称为微小类癌，病变与气道密切相关，最大直径 ≤5mm，境界不清，边缘不规则，间质明显纤维化；当肿瘤 ＞ 5mm，称为类癌。

2.类癌（Carcinoid tumour）

类癌为具有器官样结构、分化好的上皮性神经内分泌恶性肿瘤，可以分为二个亚型：典型类癌和非典型类癌。

典型类癌(typical carcinoid, TC)/神经内分泌瘤，1级(neuroendocrine tumour, grade 1)：核分裂数 ＜ 2/mm2，无坏死，肿瘤最大直径 ≥0.5cm。

非典型类癌(atypical carcinoid, AC)/神经内分泌瘤，2级(neuroendocrine tumour, grade 2) ：核分裂数2-10/mm2，和（或）有肿瘤性坏死。

细胞学非典型性不是区别TC和AC可靠的形态学特征

2.1 TC和AC的免疫组织化学

• 都可以表达角蛋白AE1/AE3和CAM5.2，通常不表达CK7和CK20。

• 约50%病例表达TTF1，阳性反应弱、局灶性，大多表达于周围型类癌。

• 强表达NE标记物（CgA,  Syn, CD56）。

• 50%以上肺类癌局灶性或弥漫性表达ER，需注意与转移性乳腺癌鉴别，尤其分化好的乳腺导管癌可以具有类癌样形态学。

• 不表达或弱表达p53, CD117, bcl2和PAX5，不表达CDX2。

• TTF1在胃肠胰NET中不表达，而大多数肠道NET表达CDX2。

• TTF1和CDX2能用于帮助确定原发部位不明转移性、分化好的NET起源部位。

2.2 类癌，NOS/神经内分泌瘤，NOS 2021年WHO分类将该术语用于以下几种情况：

1. 小活检或细胞学的标本量有限，大多无法准确区分TC和AC。

2. 区分TC和AC诊断标准是依据肺的切除标本而定，不适用于胃肠胰和其他部位转移到肺的NET，因诊断标准不同，尤其是Ki67。

3. 会诊病例虽然是切除标本，但如原单位仅提供部分切片而无法确定是否提供核分裂像多或有坏死切片以区分TC还是AC时。

2.3 核分裂数和/或Ki67增殖指数增高的类癌/NET

1. 偶尔，肺的类癌具有AC形态学特点，但核分裂数＞10/mm2和/或Ki67增殖指数 ＞30%

2. 遗传学分析显示具有上述特点的肿瘤存在低突变负荷和/或MEN1突变，而无RB1或p53突变，研究表明这种肿瘤与类癌，而不是与SCLC或LCNEC相关

3. 该肿瘤相当于panNET的G3，目前WHO分类仍将其归为LCNEC，但其预后不同于LCNEC；WHO分类建议需在病理报告中附加说明肿瘤具有类癌的组织学特点以及具体的核分裂数和Ki67增殖指数

具有类癌/NET形态学特点，有高增殖活性的LCNEC

3.小细胞癌（Small cell carcinoma, SCLC）

SCLC由胞浆少、细胞边界不清的小细胞（直径通常＜3个淋巴细胞）组成的上皮性恶性肿瘤。核染色质细致，分散，核仁不明显，细胞圆形、卵圆形或短梭形，高核分裂数（＞10/mm2 ）和常有广泛坏死。

结合性SCLC由小细胞和非小细胞成分组成的恶性上皮性肿瘤，后者通常为腺癌、鳞癌、大细胞癌或大细胞神经内分泌癌，偶尔为梭形细胞癌或巨细胞癌。

3.1 SCLC的免疫组织化学

1. 90%病例表达TTF1，弱表达CgA和Syn。

2. CD56在其他部位是最不特异的NE标记物，但它是SCLC中最敏感的NE标记物，大约25%SCLC的CgA和Syn均阴性，此时CD56仍可阳性。

3. 10%SCLC病例的上述三种NE标记物均阴性，尤其小活检和细胞学标本，如形态学符合SCLC，在排除其他小细胞肿瘤后，仍可以做出该诊断。

4. TTF1阳性反应不能区分肺或肺外SCLC，因为20%-80%肺外其他部位（包括前列腺、膀胱、子宫颈和胃肠道）SCLC可以表达TTF1。

5. 如果缺乏SCLC确定的免疫组织化学标记物时，必须排除恶性淋巴瘤、基底样鳞状细胞癌和其他小圆细胞肿瘤。

6. 4.大细胞神经内分泌癌（Large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC）

       LCNEC是具有NE形态学特点(器官样、栅栏状菊形团、小梁状)和免疫组化表达神经内分泌标记的非小细胞肺癌。细胞大、核浆比例低、核染色质空淡、粗大或细颗粒状、常见核仁，高核分裂数(>10/微m2)和常有广泛坏死。 结合性LCNEC是含有腺癌、鳞癌或梭形细胞和/巨细胞癌成分的LCNEC。 4.1 LCNEC的免疫组织化学

1.        除NSE外，至少有一种NE标记物（CgA, Syn, CD56）阳性。大多数（70%）LCNEC同时表达CgA和Syn

2. 50%LCNEC表达TTF1，肺外LCNEC（包括膀胱和前列腺）也可表达TTF1，因此，不能用于区分转移性LCNEC的起源部位；胚胎发生期间，TTFI除在甲状腺和肺中表达，也可以在发育的脑中表达 

3.        一些研究在小标本和细胞学用这一标记物辅助诊断

4. KI67增殖指数：

• TC  ≤2%

• AC  3-20%，通常 ≤10%

• SCLC和LCNEC ＞20%（SCLC常60-100%，如＜ 25%可排除SCLC之诊断）

• 如组织明显受挤压，评价Ki67增殖指数没有价值

4.2 TC和AC与SCLC和LCNEC是两类不同的肿瘤

2、胸腺上皮性肿瘤

胸腺上皮性肿瘤WHO分类（2021）

• 胸腺瘤

• 鳞状细胞癌

• 腺癌

• 腺鳞癌

• NUT癌

• 涎腺样癌

• 未分化癌癌

• 胸腺癌

• 神经内分泌癌

胸腺神经内分泌肿瘤（WHO, 2021）（Neuroendocrine tumours）

• 神经内分泌瘤

• 类癌，NOS/神经内分泌瘤，NOS

• 典型类癌/神经内分泌瘤，1级

• 非典型类癌/神经内分泌瘤，2级

• 神经内分泌癌

• 小细胞癌

• 结合性小细胞癌

• 大细胞神经内分泌癌

       胸腺NEN罕见，占所有胸腺肿瘤的2-5%，仅占所有NEN的0.4% 胸腺NEN各亚型的发生率不同于肺NEN，其中以AC最常见（55%），依次为LCNEC（20%），TC（15%）和SCLC（10%） 肺NEN的治疗（SCLC和LCNEC）

• SCLC对化疗和放疗敏感，患者大多为晚期，仅10%为临床Ⅰ期。因此，除少数早期患者可行手术治疗外，绝大多数患者行化疗和（或）放疗

• LCNEC的治疗主要参照SCLC的治疗方案

肺NEN的治疗（TC和AC）

• 类癌对化疗和放疗不敏感，主要采取手术治疗。

• 类癌中没有发现EGFR突变，故对酪氨酸激酶抑制剂无明确疗效。

• 针对血管生成（如VEGF、PDGF和mTOR）药物（如贝伐珠单抗、舒尼替尼和依维莫斯）的临床试验结果显示对类癌有效   。

报告最低要求应包括：

• 标本类型

• 肿‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍瘤‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍的‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍部位

• 肿瘤大小和数目

• 浸润范围

• 肿瘤性坏死

• 核‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍分裂像数（/2mm2）

• 神经内分泌标志物：Syn，CgA和CD56

• 切缘情况

• 淋巴结转移情况

• 诊断：肿瘤的类型（TC, AC, SCLC, LCNEC或其它类型）

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