淀粉样蛋白A(SAA)前世今生及重要应用

作者：汕尾市人民医院   陈俊文

SAA是在外界刺激下在肝脏合成的载脂蛋白，该基因家族由有两个序列高度同源SAA1和SAA2及远亲的SAA3和SAA4. SAA4基因编码表达的含有114个氨基酸残基的蛋白，是非急性期高密度脂蛋白组成部分，SAA1和SAA2是在炎症反应过程中被诱导产生，被称为急性期SAA或A-SSA。[1]用碘-35放射免疫技术发现这种稳定保守的SAA是人体血液正常生理成分，在不同的年龄阶段，正常人群SAA平均浓度范围为43-151ng/ml。随年龄增长而稳步增加，特别在70岁以上。这与老年淀粉样蛋白沉积形成老年斑有关。在不同疾病状态有很大差异，慢性炎症疾病继发SAA增高比血液病原发淀粉样变增高显著（见图1）。且发现随临床症状改善而同步下降。证明是一种疾病急性反应期释放蛋白，且很快在循环及组织中被代谢清除。在感染性疾病中浓度可以达到100-1000倍[2]。在急性心肌梗死中最高的血浆浓度可以达到2200倍 [3]。

图1

在机体免疫应答过程产生的IL-1β，IL-6，TNF-α与细胞表面相应的受体相互作用或与糖皮质激素协同诱导刺激过肝脏SAA表达[4]（见图2-A）。用乙酰转移酶报告实验证实A-SAA基因50bp位置有三种调控元件类型分别为:(NF)-KP(GGGACTTTCC)，NF-IL6(AGGTTACACAACTG),分别与(NF)-KP，,NF-IL6调控蛋白嵌合诱导转录A-SSA的表达。另外，在NF-KB及NF-IL6之间有一段SAA激活序列，可导致SAS激活因子(SAF)调控基因表达（见图3-B）[1]。具体过程为(NF)-KP，NF-IL6调控蛋白在体内由IL-1β，IL-6，TNF-α，LPS配体与细胞表面的IL-6受体IL-6R，IL-1受体Ⅰ型IL-1R1，及TNFR，TLR2/4受体结合诱导下表达及磷酸化。且A-SAA蛋白及产物可结合激活TLR2,TLR4信号通路进行正反馈条件在急性反应期间(APRs)[1]。也有研究报道肥胖的人脂肪细胞表达更多的A-SAA,也有在乳头状癌和肾细胞癌病人的癌细胞异常表达[5,6]。

图2（A、B、C）

图2（A、B、C）

急性期炎症反应，包括了机体受到微生物感染，创伤应激，自身免疫性疾病，脑梗心梗，癌症时会产生各种各样的急性时相蛋白[4,7]。在感染性疾病上实验室诊断病原体的培养是诊断的金标准，因不同病原体的培养条件及培养基营养不同，阴性结果并不代表感染的发生，且结果也需要在18-48小时判断。细胞指标包括了白细胞及分类计数，中细粒细胞CD64指数 [8]血沉及凝血功能(病原体内外毒素及代谢产物起到抗凝促凝及纤溶)异常的结果，但特异性太差。化学指标上包含了CRP,PCT及SSA及IL-6。有研究发现，不管是在成年，儿童中细菌及真菌感染的CRP,PCT,IL-6显著上升，病毒性感染SSA上升更敏感[8-10]。且在炎症发展期间，不同的标志物的升高时时间，峰值时间（如图4）[1]。按照开始出现的快慢IL-6＞PCT＞CRP＞A-SAA.A-SSA峰值时间为24-48h，与CRP一致。IL-6为2h。可以为疾病的早期及后期进展提供了信息。虽然目前还不知道SAA或其他急性时相蛋白导致疾病发生发展，或是疾病进展恶化导致标志物浓度的增加。

图4

综上所述，SAA虽然不是感染性疾病特异性标记物，在很多疾病导致急性期反应时都会上升。但在鉴别细菌，真菌，病毒等不同感染类型，抗菌药物选用停用评估，疾病进展严重程度评等评估以及在小儿儿童早期感染等诊断[11]，A-SAA与其他指标联用有重要的作用。

SAA目前的检测方法包括了免疫散射比浊[9]，酶联免疫吸附法(ELISA)[7]等。前者原理是使用SAA特异性抗体，血液上清中SAA特异性结合，在介质中形成一定的浊度。ELISA酶标记二抗的双抗体夹心法检测SAA。

参考文献[12]：

1.Zhang, Y.,J. Zhang,H. Sheng, et al. Acute phase reactant serum amyloid A in inflammation and other diseases. Adv Clin Chem, 2019. 90: p. 25-80.

2.Rosenthal, C.J.,E.C. Franklin. Variation with age and disease of an amyloid A protein-related serum component. J Clin Invest, 1975. 55(4): p. 746-53.

3.Shainkin-Kestenbaum, R.,Y. Winikoff,N. Cristal. Serum amyloid A concentrations during the course of acute ischaemic heart disease. J Clin Pathol, 1986. 39(6): p. 635-7.

4.De Buck, M.,M. Gouwy,J.M. Wang, et al. Structure and Expression of Different Serum Amyloid A (SAA) Variants and their Concentration-Dependent Functions During Host Insults. Curr Med Chem, 2016. 23(17): p. 1725-55.

5.Cocco, E.,S. Bellone,K. El-Sahwi, et al. Serum amyloid A (SAA): a novel biomarker for uterine serous papillary cancer. Br J Cancer, 2009. 101(2): p. 335-41.

6.Paret, C.,Z. Schön,A. Szponar, et al. Inflammatory protein serum amyloid A1 marks a subset of conventional renal cell carcinomas with fatal outcome. Eur Urol, 2010. 57(5): p. 859-66.

7.徐梦怡,周俊山,王蒙, et al. 大动脉粥样硬化型急性脑梗死患者血清Lp-PLA2、SAA水平的变化及病情进展的影响因素分析. 现代生物医学进展, 2021. 21(04): p. 728-732.

8.曾磊,黄梓华,陈学东. 外周血SAA,Hs-CRP,CD64指数联合检测在感染性疾病中的诊断价值. 特别健康 2020年36期 152-153页, 2020.

9.李东旭,孟宪伟,王永胜, et al. SAA与CRP、PCT在肺部感染性疾病中的意义. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2021. 14(05): p. 617-619.

10.林荣华,林养,吴春芳, et al. 小儿感染性疾病早期血清淀粉样蛋白A和超敏C反应蛋白水平的检测及意义. 广东医科大学学报, 2018. 36(03): p. 306-308.

11.刘燕丽,刘勋,步军, et al. 血清淀粉样蛋白A在儿童感染性疾病早期诊断中的价值. 中国卫生检验杂志, 2017. 27(24): p. 3596-3598.

12.血清淀粉样蛋白A在感染性疾病中临床应用的专家共识. 中华检验医学杂志, 2019(03): p. 186-192.

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