心闻速递 | 奥希替尼与心力衰竭

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编译：天津医科大学第二医院心脏科 张楠 刘彤

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背景/INTRODUCTION

作为第三代EGFR-TKI抑制剂，奥希替尼目前已成为EGFR和T790M突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗手段，在显著提高患者生存获益的同时其心脏安全性也受到越来越多的关注。

2021年2月JCO上发表了一项观察性研究，通过综合分析现有的多项数据，旨在明确奥希替尼相关心衰风险。

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方法/ METHODS

该研究的亮点在于其数据来源全面、类型多样，研究数据共来源于四个方面：

1）FLAURA研究和AURA3研究的后续分析，二者均是大规模奥希替尼Ⅲ期临床研究，其中FLAURA样本量为556例（奥希替尼：279例vs.对照组EGFR-TKI：277例），AURA3为419例（奥希替尼：279例vs.化疗：140例）；

2）四项奥希替尼临床研究的合并分析结果： 分别是FLAURA、AURA3、AURA2、AURA，四项研究共1142例NSCLC患者，干预措施均为80mg奥希替尼 ；

（上述两方面分析以左室射血分数（LVEF）下降和心衰相关不良事件为结局，其中LVEF变化终点为LVEF较基线降低≥10%且绝对值降至50%以下。）

3）赞助商全球安全数据库；

4）Embase和Pharmaspectra数据库中的个案报道。

此外，为了分析奥希替尼暴露剂量与LVEF变化之间的关系，该研究针对合并数据集还进行了药代动力学及药效动力学分析。

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结果/ RESULTS

1、LVEF变化情况

1）FLAURA研究

与基线相比，随访第48周（n=199）和第72周（n=124）时奥希替尼组的中位LVEF改变值均为-3%（-3% ~ -1%）；对照组在第96周（n=18）时LVEF较基线降低3%（-3% ~ 0%）（图1A）。

2）AURA3研究

第9周期时奥希替尼组的中位LVEF改变值为-2%（n=207，-45% ~ +16%），第13周期时为-2%（n=120，-24% ~ +16%）；化疗组患者在第9周期时LVEF变化值为-1.5%（n=44，-14% ~ +11%）（图1B）。

图1 LVEF的变化情况

（A：FLAURA研究；B：AURA3研究）

2、LVEF变化终点及临床结局  

奥希替尼使用后，FLAURA中有8例（3.1%）、AURA3中14（5.5%）例、合并研究中35例（3.9%）的NSCLC患者出现LVEF降低≥10%且绝对值小于50%（表1）。其中，在FLAURA研究中，8例患者均无明显临床症状且其LVEF的改变并未导致奥希替尼剂量的变化；而AURA3研究中则有2例（0.7%）患者出现相应症状且导致奥希替尼治疗中断（图2）。      

表1 各研究中LVEF变化情况  

图2 LVEF较基线降低≥10%且绝对值<50%的患者的处理措施及临床结局  

3、心衰相关不良事件  

1）FLAURA研究中，奥希替尼组心衰相关不良事件发生率较低（n=12；4.3%），但与对照组相比（n=5；1.8%），此绝对数值仍较高；AURA3研究中，奥希替尼组有3.2%患者发生心衰相关不良事件，化疗组则无患者出现相应事件（表2）；  

2）合并研究中，心衰相关不良事件发生率为2.6%（n=30）（表2）。  

表2 FLAURA和AURA3中奥西替尼组的心衰相关不良事件  

4、赞助商全球安全数据库及个案报道数据  

共检索到252个心衰相关事件，来自于234例病例，从奥希替尼开始使用到事件发生的中位时间约为108天（7.0~912.5天）。其中，有209例（82.9%）报告为严重病例，最常见的为心衰、肺水肿、充血性心力衰竭、LVEF下降以及心肌病（表3）。  

临床结局  

在所有不良事件中，约16%病例死亡（n=40），20%未恢复，10%的患者实现恢复，2%恢复后仍伴有后遗症。总之，绝大多数患者在使用奥希替尼出现心衰相关不良事件后均可实现恢复或部分恢复留有一定后遗症，57例患者中断奥希替尼治疗，14例患者则暂停治疗。  

40例死亡病例中，27例患者存在基础心血管危险因素或疾病，如心衰、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等，或同时服用可以增加心血管危险因素的药物（表3，图3）。此结果提示，对于基线即存在心血管高危因素的患者，使用奥希替尼的过程中应当给予密切心脏监测。  

表3赞助商全球安全数据库中的心衰相关不良事件和死亡病例情况  

图3A 奥希替尼开始使用到事件发生的时间  

图3B赞助商全球安全数据库中的心衰相关不良事件的临床结局  

5、药代动力学与药效动力学分析  

对合并研究的数据进行分析，结果提示奥希替尼的暴露剂量与LVEF的改变之间没有显著关系。

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结论/CONCLUSION

该研究结果提示，晚期NSCLC患者中，奥希替尼的使用与心衰之间没有明确因果关系。其次，对于基线即存在心衰高危因素的患者，使用奥希替尼前及使用过程中应当密切监测心脏情况，包括对LVEF的定期检测。

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评论/COMMENTS

通过对多种来源的数据进行分析，该研究并未观察到奥希替尼使用与心衰之间的因果关系，但研究结果明确提示，基线存在心脏危险因素的患者是奥希替尼使用后心衰发生的高危人群，因此，临床工作中应当在   使用奥希替尼前进行全面心脏评估，针对高危患者，在治疗过程中应当予以高度重视及定期监测   。  

【参考文献】

Ewer MS, Tekumalla SH, Walding A, Atuah KN. Cardiac Safety of Osimertinib: A Review of Data. J Clin Oncol. 2021 Feb 1;39(4):328-337. doi: 10.1200/JCO.20.01171. Epub 2020 Dec 23. PMID: 33356419.

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