马大青教授：​术后谵妄-机制与管理

术后谵妄：机制与管理

帝国理工大学

马大青 教授 欧州科学院院士

一．POD的基本概况

（1）术后谵妄（Postoperative delirium, POD）主要是术后2~5天内发生的急性的神经功能紊乱，表现为意识内容清晰度降低，伴有觉醒-睡眠周期紊乱和精神运动行为障碍，患者与周围环境接触障碍，认识自己的能力减退，思维、记忆、理解与判断力均减退，言语不连贯并错乱，定向力减退，胡言乱语，兴奋烦躁。此外，还有明显的幻觉、错觉和妄想。

（2）POD的流行病学资料

1.全麻后立即发生的谵妄:即苏醒性谵妄，多发生在小儿病人, 其发生率为3.7%~22.2%，此种形式的谵妄会在几分钟至几小时内消失，无后遗症

2.术后(或间隔期)谵妄大约在术后24小时开始，普通外科手术患者发生率为2%~3%，其中高达50%~70%为老年患者，且术后谵妄与死亡率密切相关。

（3）术后谵妄与术后认知功能障碍的时间轴

急性谵妄或躁狂（麻醉后数小时内发生）---术后谵妄（术后2~5天）---术后认知功能障碍（POCD）（术后数月）

（4）POD与POCD的比较

二．细胞/分子机制

（1）神经炎症

目前关于POD的发生机制，多数研究认为手术创伤引起组蛋白、HMGB1、ATP、以及DNA和RNA碎片等细胞因子释放增加，导致全身及神经系统产生一些炎症反应。有研究认为，组织/细胞缺血，可释放ATP、激活下游瀑布信号等，胞外ATP含量增多，炎症小体激活。

(Zhao H, Critical Care Medicine 2016)

那么炎症因子是如何从外周转运至大脑呢？目前至少有三种机制，其一，通过迷走神经的传入神经内有转运体可直接把外周炎性物质转运至各神经核团。其二，血浆中炎症因子浓度增高，可以通过浓度梯度弥散至脑组织。其三，血脑屏障是不完整的，炎症因子可透过血脑屏障及毛细血管上皮细胞转运至脑内，引起中枢神经系统炎症反应。

（2）临床前期研究

在我们团队2014年发表的研究中，为动物模拟了中/大型手术以观察术后中枢神经系统改变，我们发现假手术组的小胶质细胞在海马区域的表达极少，而术后小胶质细胞显著性表达增高，且胶质细胞变得“肥胖”。众所周知，细胞肥胖是神经炎症的表现，其功能异常。而术后给予他汀类药物可降低神经炎症反应，且胶质细胞处于相对静止状态。此外，我们发现胶质细胞的肥大与突触前蛋白Synapsin-1相关；除了胶质细胞的异常，内皮血管亦出现炎症反应，表达为NF-κB表达增多，而神经营养因子BDNF表达下调。

(Fidalgo AR, et al. Neuroscience 2011)

为此我们进行了系统性综述，揭示了手术、神经炎症与认知功能损害三者之间的关系。简言之，手术损伤通过DAMPs/PAMPs（损伤相关分子模式/病原体相关分子模式）通过Toll样受体激活细胞内炎症反应，TNF-α等炎性介质释放至脑内，引起脑内无菌性炎症，继而引起术后认知功能障碍。

（3）临床证据

2014年一项研究报道，老年股骨头置换术术后谵妄的患者血清和脑脊液内IL-1β显著增高，而抗炎因子IL-1ra也显著增高，这意味着患者术前可能处于高炎性反应状态，因此代偿性反应存在，但抗炎反应不足以对抗促炎反应。除了炎症反应，有研究发现术后谵妄患者的影像学检查出现微小的脑梗死灶。

(Capw, et al., J Psychosom Res 2014)

入院患者基线特征分析显示，在谵妄患者中年龄、简易精神状态检查、视敏度、急性生理与慢性健康评分、急诊住院等均有显著性差异。

Sanders 教授的一项研究表明，谵妄和非谵妄患者中神经元损伤标志物差异性表达，且谵妄程度越重，神经元损伤越重，炎性标志物水平越高。

马教授团队和徐州市中心医院麻醉科王立伟教授团队、朝阳医院杨旗教授团队合作的研究成果发表于《Annals of Surgery》，研究发现，手术创伤激活炎症反应是POCD的重要致病因素，心脏手术后机体增高的炎症水平可干扰脑功能网络连接，进而影响到认知功能。

三.干预/治疗：右美托咪定

多项基础研究表明，右美托咪定可显著降低海马区及神经元内焦亡水平，抑制围术期应激反应。在临床随机对照试验中，右美托咪定可减少老年患者非心脏手术发生谵妄，显著改善患者术后生存率。

术后谵妄与组织损伤，炎症，疼痛，心理应激，焦虑，同种异体输血、镇痛与镇静等多因素相关，而右美托咪定可从神经保护、肾保护、肺保护、抗炎、神经修复、疼痛缓解等方面协同减轻谵妄的发生。

(Su X, et al. Lancet 2016)

针对术后谵妄的干预，我们团队从术前评估、降低风险及管理等三个方面做了系统性综述。谵妄的预防或治疗是需团队协作的，包括术前评估及优化、术中风险管理、术后预防、谵妄的识别与管理、出院后护理和专家随访等多个方面。

四.展望

2019年柳叶刀报道，术后死亡占整体死亡原因的第三位。手术对重要器官如肺脏的影响是多方面的，包括加重已有基础疾病、输血输液等不良影响及手术创伤造成的全身炎症等三个方面。因此，手术对老年等基础状况差的群体的影响是巨大的。那么，我们未来要如何进行围术期优化来降低术后谵妄的发生率呢？除了心、肝、肾、肺等重要器官的评估，建议术前进行神经生理状态的评估。

小结

• 老年患者大型创伤手术易发生术后并发症，如POD；

• POD发生机制尚未定论，我们认为中枢神经系统炎症发挥重要作用。

• 对于POD高风险的病人经历大型创伤手术时，围术期应充分评估危险因素及神经系统，及早识别，降低并发症的发生。

• 有效的降低术后谵妄发生率的措施，如BIS监测、多模式镇痛及术中/术后右美托咪定的使用。同时，非药物干预不可忽视。

专家简介    

Expert introduction

马大青 教授

医学博士，麻醉学教授, Macintosh and BOC 讲席教授, 博士生导师, Macintosh and BOC 讲席教授, 英国皇家麻醉学院院士(FRCA), 欧洲科学院院士(MAE)，帝国理工大学威斯敏斯特医院外科兼肿瘤医学部的麻醉学研究中心主任, 英国华人教授协会常务副主席。兼任浙江大学求是学者讲座教授及香港浸会大学Dr. Kenney Wong Distinguished Visiting Professor, 他还是北京大学医学部，上海交大，华中科技大学，中南大学，陆军军医大学（原第三军医大学），首都医科大学, 日本弦前大学, 东京日本医科大学, 台湾国防医学院，美国康乃尔大学及宾歺法尼亚大学客座教授。英国华人生命科学家学会前主席, 英国麻醉研究学会常委, 世界静脉麻醉联盟常委,英国麻醉杂志及国际麻醉学院董亊。他的科学研究得到了MRC、Alzheimer’s Society/Bupa Foundation、BJA/RCoA、AAGBI、威斯敏斯特医学院研究基金、SPARKS、欧盟, 欧洲麻醉协会等36项科研基金资助。在Anesthesiology、Pharmacology、Neuroscience和Nephrology等领域的国际核心杂志上发表相关领域的著作、论著、综述300余篇 (Lancet, PNAS, BMJ, JAMA Surgery, Annals Neurology, JSAN, Kidney International, CCM, FASEB J, BJA, Anesthesiology and etc.) (H index 69 and citation > 18,000) 并获得国际专利四项。从事麻醉机理及围术期医学研究，特别在大脑和肾脏保护，术后认知障碍和谵妄，麻醉手术后肿瘤复发的分子机制等研究领域取得了国际公认重要研究成果。其研究成果已经得到英国BBC、TIMES和每日电讯报在内的多家国际知名传媒新闻报道。荣获欧洲REX IERLM医学奖，中国麻醉学会“麻醉学发展贡献奖”和国际麻醉学院”名人堂奖”。他的学术贡献包括: 1) 率先研究了惰性气体 (Xenon和argon) 对大脑, 肺和肾脏保护(包括肾移植)作用，并在这一领域保持世界知名地位; 2) 根据对他的Xenon和argon细胞保护作用的分子机制研究，现在世界反兴奋剂组织 (WADA)禁止运动员使用Xenon和argon气体; 3) 在肿瘤学领域首次发现全身麻醉药用于癌症手术可以通过缺氧诱导因子1α (HIF-1 α) 来调节癌症细胞行为; 4) 研究老年人手术术后神经认知障碍的机制，首次阐明了术后谵妄和认知功能障碍与神经炎症的关系。这些成就提供了无可辩驳的证据改善了围术期病人远期预后; 这些突破性研究同时对麻醉学及相关学科产生了深远的影响。