欧洲恶性高热组恶性高热学组关于疑似或易感患者围术期管理的共识指南（2021版）解读

陈熹 MD

赵晶 MD

中日友好医院手术麻醉科

摘要

恶性高热（malignant hyperthermia，MH）是一种具有家族遗传性的（常染色体显性遗传为主要遗传方式）临床综合征，其典型临床表现是主要由挥发性吸入麻醉药和琥珀胆碱所触发的骨骼肌异常高代谢症状。因其具有罕见、起病急、病情进展迅速、病死率高等特点，在国际上引起高度重视，在欧洲、美国、日本等多个国家或区域均已成立MH领域的专业研究机构，建立热线电话，并出台相应的专家共识和指南并定期更新。 欧洲恶性高热学组（European Malignant Hyperthermia Group，EMHG）近年来每隔几年针对恶性高热的某一方面重点研究提出专家共识：2015年关于易感性的研究指南，为潜在高风险的患者发展为恶性高热的诊断途径更新和完善了指导方针1。2020年欧洲恶高热学组关于丹曲林钠在管理恶性高热危象中的可及性的指南，核心推荐意见包括：丹曲林钠的使用剂量应根据患者实际体重；所有应用吸入麻醉药及琥珀酰胆碱的医疗机构均应备有丹曲林钠，具体数量为36瓶可立即使用，24瓶可在1小时内使用2。2021年，欧洲恶性高热学组发表了针对于疑似或易感恶性高热患者的围手术期管理的共识指南，旨在整合现有的恶性高热易感患者的围手术期管理知识和麻醉工作站的准备（包括使用活性炭过滤器的指导）3。 中华医学会麻醉学分会骨科麻醉学组于2018年制定了《中国防治恶性高热专家共识》，概述了对恶性高热流行病学、发病机制、遗传学特点、临床表现、诊断和鉴别等等的认知情况，并根据中国国情，制定了较实用的救治指导原则，强调预防的重要性4。在此基础上，更新的2020版，补充了治疗MH的针对性药物——丹曲林钠的应用，并完善了近年该领域发展更新的理论信息5。 作为最新版指南，EMHG恶性高热疑似或易感患者围术期管理共识指南（2021版）与既往的专家共识侧重点明显有所不同，本文仅对其主要内容做简要解读，并与中国防治恶性高热专家共识（2020版）相应部分做比较分析。

正文

因为恶性高热的罕见性和伦理限制，目前没有干预性试验的证据，对已知或怀疑有恶性高热的患者提出最佳围手术期管理方案。各区域专家共识都认为，对于易感患者或疑似易感患者的围手术期管理，关键是预防为主，避免MH发作。 EMHG共识指南（2021版）基于对现有文献的评估和正规的取得共识的规程，旨在整合现有的恶性高热易感患者的围手术期管理知识和麻醉工作站的准备，包括使用活性炭过滤器（Activated Charcoal Filters, ACF）的指导。最重要的建议是，恶性高热易感患者应接受无触发剂的麻醉。由于可能引发恶性高热危机的残留挥发性麻醉剂的浓度是未知的，而且制造商的说明也存在很大的差异，因此对于单个麻醉机或工作站需要如何准备，以避免易受影响的患者无意中暴露在麻醉药物下，存在不确定性。 各国相关专业组织的目标之一，都是制定指导方针以改善MH易感患者的预后。EMHG认识到，以前的指导方针旨在改善发生MH危机的结果，但实际上，经常有麻醉医生寻求建议：如何为已知的MH易感患者提供麻醉？根据个人或家族史，发现可疑MH高风险患者:易感性可以通过确定已知的MH致病基因变异或通过体外肌肉挛缩试验得到证实。毫无疑问，恶性高热易感患者拟行手术需要特别的预防措施和围手术期准备，以尽量减少引发MH危机的可能性。这份实践指南与既往共识指南的不同之处在于，对于疑似或已知的MH易感患者的麻醉准备和围术期处理给出建议，目的是有针对性地改进围手术期处理，把防范环节再提前，最大限度地保证围手术期的安全性。在这份指南中，所有已知或怀疑对MH敏感的患者都被称为“MH易感患者”，包含所有年龄的已被证实对MH敏感或有MH易感风险的患者(已知MH易感者的未检测亲属)个人，与MH相关的肌病患者，以及个人或家族可能有MH反应史的患者(尚未正式调查)，无论他们的MH状态是否已被证实。 这个指导方针是由EMHG执行委员会的专家成员们构想和制定的，他们组成写作小组，代表世界各地的MH诊断中心，被邀请成为专家共识小组的额外成员。使用相关条目关键词搜索识别（截止到2020年7月），对随机对照试验、注册数据分析、非随机比较和描述性研究、病例系列、队列研究、系统综述、实验研究、专家意见、制造商说明、EMHG年度科学会议上的陈述，以及国家学会和组织的建议等，进行了评估。 值得注意的是，EMHG共识指南（2021版）采用了改良的德尔福过程在专家小组成员之间达成共识。因为恶性高热为罕见疾病，所以无法实现大样本的临床随机对照试验，因而难以取得高等级定量分析证据，所以需要在已知定量数学模型不充分的情况下补充一个过程模型。德尔福过程是一类被开发用于决策的重要技术的代表 6 。它涉及现代运筹学实践的方法论方面之一，即对专家判断的依赖。德尔菲法是一种用于征求意见的方法，其目的是获得专家组的集体反应。它用一种精心策划的、有序的、循序渐进的、通常通过问卷方式进行的个人提问，来代替直接的对抗和辩论。 为了在专家小组成员之间达成共识，采用基于网络改编的兰德/加州大学洛杉矶分校适宜性方法 7 ，包括一个9分制的适宜度量表作为评价指标，对一系列表述进行划分:从“1=完全不合适”到“9=完全合适”。一致性水平以不一致指数(DI) 来体现，该指数基于百分位间范围 (第66和33百分位适宜度得分之间的差异) ，并带有一个不对称的校正因子。中位数得分为7分或更多，表示一个合适的陈述，而DI越低，一致性越强。为了证明较强的一致性或共识，将DI<0.5与普遍接受的一致DI<1.0进行比较。除了对陈述进行评级外，每个小组成员还可以提交额外的徒手评论。根据文献综述和共识小组的初步调查，写作小组为第一轮德尔福过程编写了22份声明。德尔福过程计划继续进行，直到每个报表达到停止标准(DI<0.5或DI在轮间未能提高15%以上)。在连续的回合中，可以调整声明的措辞，以回应高DI或徒手评论。 为避免偏倚，经过两轮德尔福过程，最终的指导方针草案，通过以专家意见为主的共识，选取了15项所有小组成员一致同意的建议，并对推荐强度(1强;2弱)和证据质量(a=高;b=中等;c=低)做了分级。因为恶性高热为罕见疾病，所以无法实现大样本的临床随机对照试验或者高等级证据，证据不足，所以如果结果仅仅基于共识过程，那么证据的最大可达质量为“c”。中位适合度评分>7.9和DI<0.5表示强烈推荐 (GRADE 1c) ，而中位适合度评分>6.9和DI>0.5但<1.0表示弱推荐。

最终的指导方针草案，包括以下建议：

1. 对MH易感患者和那些不倾向于MH的患者进行麻醉前用药的指征是相同的。（1c）

2. 所有MH易感患者仅应使用无触发麻醉。（1a）

3. 如果提供无触发麻醉，与相同条件和术前状态但不倾向于MH的患者相比，MH易感患者在麻醉期间不需要任何额外的监测。（1c）

4. MH易感患者可在术后恢复室 (PACU) 接受标准医疗护理。（1c）

5. MH易感患者可在门诊环境中进行麻醉，避免使用挥发性麻醉剂和琥珀胆碱，同时遵循本国的门诊全身麻醉指南。（1c）

6.  对于MH易感患者，不需要进行特定的术前或术后血液检查。（1c）

7. 在冲洗麻醉机之前，应将汽化器取出。（1c）

8. 麻醉机冲洗前，麻醉呼吸回路 (T型回路、循环回路、贮气囊) 和碱石灰应更换为未受污染的设备。（1c）

9. 麻醉机和呼吸回路应以至少10L/min的最大新鲜气体流量进行冲洗 (氧气、空气或任何混合物) 。（1c）

10. 在没有制造商的替代建议的情况下，在机器准备期间，使用机械通气时，成年患者的潮气量可以设置为600毫升，呼吸频率为15 bpm。

11. 当提供新的麻醉机器时，制造商应提供该机器如何去除吸入麻醉剂污染的信息。麻醉机应按制造商建议的时间冲洗。在麻醉机按照推荐的时间冲洗后，在使用前不应设置为待机模式。（1c）

12. 经许可用于此目的的麻醉炭过滤器，可有效地将挥发性麻醉浓度降低到<5ppm，可用于减少麻醉机准备时间。（1c）

13. 放置活性炭过滤器前，麻醉呼吸回路 (t型回路、循环回路和储液袋) 和碱石灰应更换为未受污染的设备，并冲洗麻醉机。在放置活性炭过滤器之前冲洗麻醉机，使用高流量(氧气、空气或任何混合物)>10 L min，冲洗90秒。活性炭过滤器应放置在循环系统的吸气肢和呼气肢上。（1c）

14. 当放置了活性炭过滤器，呼吸环路和碱石灰罐已被更换后，建议将新气流量从>10L/min降至3L/min。（1c）

15. 在放置活性炭过滤器, 呼吸环路和碱石灰罐更换后，通常的新鲜气体流量最少可以用1L/min。（1c）

16. 在整个全身麻醉过程中，活性炭过滤器应保持在位。（1c）

综上，EMHG共识指南（2021版）指导方针的核心目标是实现无触发麻醉，也因此侧重于细化描述如何实现无触发麻醉的重中之重——麻醉工作站的准备。 而中国专家共识（2020版）在预防方面，主要从实际操作角度提出一些具体的建议，除了预防MH发作方面的考虑，还包含防备在万一发生MH危机事件时，快速反应发现判断并开始有效的救治。这些建议基本按照麻醉医生接诊患者后在工作场景中的流程顺序：信息排查、药品和物品准备、仪器设备、化验检测能力、人员能力和培训、术后观察和随访等方面考虑，非常方便记忆，2020更新版特别突出强调了备药丹曲林的必要性和全员培训的重要性。 关于无触发麻醉，特别指出，一般情况下局部麻醉药物均可安全使用，如果必须实施全身麻醉，应避免使用可能触发MH发作的禁用药物，并列举出了MH易感者禁用及可安全使用的药物。 关于麻醉工作站的准备方面，中国专家共识（2020版）也有提到：除了无污染的麻醉面罩和呼吸回路，如有条件，麻醉科应常规配备一台未使用过挥发性吸入麻醉药的麻醉机或呼吸机。 除了给出前述的15条指导方针，EMHG共识指南（2021版）在讨论部分，对于麻醉医生关心的几个相关问题给出了较具体的回应。

1.关于术前评估：

建议通过转介至MH诊断中心，根据EMHG诊断指南澄清疑似患者的MH状况。如果有待手术具有疾病病理进展的风险，不应拒绝或推迟麻醉，无论是否进行了明确的MH诊断测试。这一方面肯定了咨询MH专家的价值（因为根据现有登记的病例和家族史记录，可能会协助排除源于家族病史MH风险），另一方面，只要不能排除在麻醉下发生MH的高风险，那么患者应始终视为MH易感者。因为在HM易感个体中，横纹肌溶解病史比一般人群更常见，故标准的麻醉评估应该扩展到直接询问横纹肌溶解病史。少数MH易感患者有相关的临床肌病，在这些病例中，进一步的术前评估和处理取决于肌病，而不是MH易感性本身。

中国专家共识（2020版）对相应方面强调了麻醉前应仔细询问家族史，对全身麻醉患者,特别是计划使用挥发性吸入麻醉药和琥珀酰胆碱者，应详细询问是否有可疑MH麻醉史及家族史。应高度关注有麻醉中和麻醉后出现不明原因死亡家族史的患者。同时，根据高危因素，评估患者对MH的易感性：有异常高代谢类、麻醉不良反应病史的患者、与MH患者有血缘关系的亲属和患有先天性骨骼肌肉疾病的患者，是术中发生MH的高危人群。如果术前有不明原因的乳酸脱氢酶（LDH）或CK显著升高，也应提高警惕。

2.关于术前用药

没有证据表明心理应激可以在MH易感患者中引发与MH相关的症状。这意味着，术前对这些患者针对性的或额外的抗焦虑治疗是不必要的。EMHG共识指南（2021版）认为MH患者术前预防性的使用口服或静脉丹曲林治疗也是不必要的，且可能引起令人不适的副反应。

3.关于实验室血检

对MH易感患者进行特定的血液测试并非常规必需。然而，如果有静息肌酸激酶浓度升高、肌肉症状(痉挛和肌痛)或横纹肌溶解病史，术前可以测量肌酸激酶活性或血清钾和肌红蛋白浓度。 中国专家共识（2020版）只概括提到，应具备快速进行血气、电解质、肌红蛋白、心肌酶谱等检测仪器的综合服务能力。

4.为MH易感患者准备麻醉工作站

由于伦理原因，可在人体中诱发MH的挥发性麻醉剂的最低蒸气浓度仍不清楚。尽管人体的最高安全浓度5ppm是人为定义的，这个阈值目前还是被普遍接受的。在MH患者的人体肌肉活检中，在体外实验中耐受较高水平(高达50ppm)，但由于司法鉴定的相关原因，在更有说服力的证据出现之前，小于5ppm的临床麻醉气体浓度标准应保留。对于充分去除呼吸回路中的挥发性污染物，没有一个通用的方案可以用统一的冲洗时间覆盖所有的工作站。由于没有来自文献或制造商的报告，对任何工作站都适用的最少准备时间，也是未知的。在一些紧急情况下(例如对MH易感患者进行紧急手术)，可能需要尽量缩短麻醉工作站的准备时间，这可能构成挑战。现代机器的复杂性使其难以简单和及时地降低残余麻醉浓度。

5.准备的标准规程

在MH易感性的情况下，充分准备麻醉工作站是强制性的。EMHG共识指南（2021版）的这一部分适用于所有MH易感患者的现代麻醉工作站的标准准备。目的是保持可能激发的挥发性麻醉剂浓度在5ppm或更少。 有两种传统的方法可以获得没有残留挥发性麻醉剂的麻醉工作站: (i) 使用从未接触过挥发性麻醉剂的专用清洁机器 (ii) 根据制造商或专家建议冲洗工作站 由于现代麻醉工作站的成本、存储和服务要求，仅用于无触发麻醉的专用“无挥发气体”工作站是一种罕见选择。由于内部组件复杂(塑料和橡胶部件能够吸附和释放挥发性麻醉物质)，冲洗工作站所需的时间因型号不同而不同。准备工作站应该提前做好计划，因为可能非常耗时。当供应新的麻醉机时，制造商应提供关于该麻醉机如何去除吸入麻醉污染的具体信息。 在冲洗麻醉机之前，应将汽化器取出。麻醉机冲洗前，应将麻醉呼吸回路(T回路、循环回路、贮气囊)和碱石灰更换为无污染设备。 EMHG共识指南（2021版）列表给出了欧洲医院经常使用的普通麻醉工作站的文献中现有的关于如何清洁的数据概述、为MH易感患者准备麻醉机的建议和制造商说明，其中包含在新鲜气体流量为10L/min的条件下准备时间以及某些机型在最大新鲜气体流量下的准备时间 (min) 。 麻醉机应按制造商建议的时间冲洗,不同类型的麻醉机之间有很大差异。当机器的最大新鲜气体流量(11-18L/min) 下降到10L/min时，会出现反弹效应。因此，EMHG共识指南（2021版）将推荐流速调整为>10L/min至工作站可达的最大流量。麻醉机在建议的时间内冲洗后，应继续冲洗(在使用前不应设置为“待机模式”)。

6.使用ACF准备麻醉工作站

除了前文提到的两种传统的方法，为MH患者准备麻醉工作站的第三种选择是使用活性炭过滤器（ACF）。活性炭过滤器不清洁整个工作站，但在呼吸回路中吸附残留的挥发性麻醉药。市面上出售的含有50毫升颗粒活性炭的过滤器已被证明可以迅速、安全、经济有效地在2-3分钟内将麻醉蒸气的浓度降至<5ppm，并保证在全身麻醉过程中保持这种低浓度。由于利益冲突(缺乏广泛的可用性和费用因素)，EMHG共识指南（2021版）没有强制要求储备ACF，但如果可用，EMHG建议使用ACF为MH易感患者准备麻醉工作站。经许可用于此目的的活性炭过滤器，可有效地将挥发性麻醉浓度降低到<5ppm，将麻醉机准备时间缩小到最短。建议流程：关闭挥发罐后，应在吸气肢和呼气肢上放置ACF，用大流量(>10L/min;氧气、空气或任何混合物)冲洗90秒。然后更换呼吸回路(T回路、循环回路、贮气囊)，更换碱石灰罐。 除了冲洗时间只有90秒外，EMHG共识指南（2021版）仍然建议使用ACF时采用与工作站标准准备流程相同的程序。在无ACF的标准流程中建议先更换呼吸环路和碱石灰罐，再用最大流量冲洗麻醉机，但应当注意到在使用ACF的麻醉机准备流程中，顺序略有不同：先放置ACF，冲洗，再更换新的呼吸环路和碱石灰。其原因在共识指南中没有明确解释，但其思路可以考虑结合前文来理解：在德尔福过程中，曾有专家建议在冲洗过程后更换新的呼吸回路，以避免污染新的呼吸回路，以及在冲洗前和冲洗期间，将钠石灰罐取出并保留。） 当放置ACF并更换呼吸环路和钠石灰罐时,减少新鲜气体流量从>10到3L/min,通过减少新鲜气体流量，从回路吸收器系统中再呼吸,可以改善吸入气体的湿度和气道温度。在放置ACF和更换呼吸环路和钠石灰罐后，通常的新鲜气体流量最少可以用1L/min。在整个全身麻醉过程中，活性炭过滤器应保持在位。厂家的说明是ACF每12小时更换一次。 EMHG共识指南（2021版）给出了在有或没有活性炭滤器的情况下，关于准备麻醉工作站过程的归纳总结，如图1所示：

结论

EMHG恶性高热疑似或易感患者围术期管理共识指南（2021版）的指导方针描述了在准备麻醉MH易感患者时，如何“防患于未然”，将触发MH反应的风险降到最低，包括在使用或不使用ACF的情况下，为安全、无触发的全身麻醉准备麻醉工作站。与以往不同的是，它从“曲突徙薪”的思路考量，以期进一步改进预后，把防范的环节提前了一步，侧重点非常鲜明。而中国防治恶性高热专家共识（2020版）则全面概述了截止到2020年对恶性高热流行病学、发病机制、遗传学特点、临床表现、诊断和鉴别等的知识共识，并根据中国国情，制定了较实际的救治指导原则，除了强调预防的重要性外，更防范在发生MH危机事件时，如何快速反应发现判断并开始有效救治，特别突出强调了备药丹曲林的必要性和全员培训的重要性，总体看来，提供给临床麻醉医师一份较全面而实用的参考资料。

参考文献

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2. Klaus P. E. Glahn1, et al, on behalf of the European Malignant Hyperthermia Group. Availability of dantrolene for the management of malignant hyperthermia crises: European Malignant Hyperthermia Group guidelines. [J].Br J Anaesth,2020,125(2):133-140

3. Henrik Ruffert, et al, on behalf of the European Malignant Hyperthermia Group. Consensus guidelines on perioperative management of malignant hyperthermia suspected or susceptible patients from the European Malignant Hyperthermia Group. [J].Br J Anaesth, 2021,126(1):120-130

4. 中华医学会麻醉学分会骨科麻醉学组，中国防治恶性高热专家共识 [J].中华医学杂志，2018,98(38)；

5. 中国防治恶性高热专家共识工作组，中国防治恶性高热专家共识（2020版） [J].中华麻醉学杂志，2021年1月第41卷第1期；

6. Bernice B. Brown, Delphi Process: A Methodology Used for the Elicitation of Opinions of Experts, RAND Corp.; 1968

7. Fitch K, Bernstein SJ, Aguilar MD, et al. The RAND/UCLA Appropriateness Method User’s Manual. Santa Monica, CA: RAND Corp.; 2001

稿件来源：CASA Bulletin of Anesthesiology