ADC药物信息和适应症大盘点！

上回：咱们已经了解了ADC药物的作用机理。

本文，咱们具体盘点已经上市的ADC药物及其适应症，用来供临床医师和患者参考。

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三代ADC特点

根据各个阶段ADC的技术特点

把ADC分为三代：

（图源：网络）

第一代：以Mylotarg为代表，脱靶毒性高，药物效力低

Mylotarg

是全球首个上市的ADC药物，也是获得 FDA 加速批准的所有新药中第一个退市的药物，同时又是第一个退市后又上市的 ADC 药物。该药原研公司为辉瑞，由靶向CD33的单抗与抗肿瘤抗生素卡奇霉素偶联而成。2000年被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病（AML），但由于致死性的细胞毒性，于2010年辉瑞收购惠氏后主动撤市对其进行了一系列调整，尤其在“给药方案”上进行了优化，降低一次性给药剂量降低毒性（由9mg/㎡降低至 3mg/㎡），随后在2017年重新上市经FDA批准上市。

第二代：以Adcetris和Kadcyla为代表，临床疗效和安全性良好，但治疗窗口窄

Adcetris

是 Seattle Genetics和千禧制药（2008年被武田收购）合作开发的ADC，由靶向CD30蛋白的一种单克隆抗体和一种微管破坏剂（单甲基auristatin E，MMAE）通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成，其获批的适应症主要集中在“经典霍奇金淋巴瘤”和“间变性大细胞淋巴瘤”。它是第一个特定用于间变性大细胞淋巴瘤的新药，它还是过去近40年以来 FDA 批准的第一个难治性霍奇金淋巴瘤的一线用药，是重新定义CD30阳性淋巴瘤治疗的标杆产品，该药也于2020年5月在中国获批上市。

Kadcyla

研发公司是罗氏，是一种HER2靶向的抗体药物结合物。2013年2月获批上市后满足了对一线治疗耐药的乳腺癌患者的治疗需求，它是全球第一个获批用于乳腺癌的 ADC，因此在已上市ADC药物中表现较好。全球 ADC 药物的开发中，乳腺癌是所有实体瘤中研究的最多的肿瘤。该药是中国批准上市的首个抗体偶联药物，获批适应症是接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

第三代：Enhertu、Besponsa、Padcev等为代表，提高了药物的稳定性和药代动力

Enhertu

尽管Kadcyla在乳腺癌上取得了不俗的表现，但胃癌和NSLCL 均宣告失败。而最有潜力弥补这个遗憾的，当属同类品种Enhertu。Enhertu 原研公司为日本第一三共，是由曲妥珠单抗与依喜替康衍生物组成的ADC药物。II期临床数据显示，Enhertu 单药使用的客观缓解率（ORR）为 60.9%，疾病控制率达 97.3%。其临床价值不言而喻。该药在胃癌、结直肠癌、肺癌等多个癌症的治疗中展现非凡潜力

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11款已上市的ADC药物和肿瘤领域适应症

目前全球共上市11款ADC，分别是武田/Seage的Adcetris、罗氏的Kadcyla、辉瑞/惠氏的Besponsa和Mylotarg、阿斯利康的Lumoxiti、罗氏的Polivy、第一三共/阿斯利康的Enhertu、Immunomedics的Trodelvy、GSK的Blenrep、Rakuten Medical的Akalux。

其中，进入中国市场的ADC药物有2个：2020年1月罗氏的Kadcyla（注射用恩美曲妥珠单抗）和2020年5月Seagen/武田的Adcetris（维布妥昔单抗）批准上市。

（1）血液系统恶性肿瘤

①Mylotarg

Mylotarg，中文“吉妥珠单抗”于2000年首次上市的第一代ADC代表药物，批准用于治疗CD33+急性髓细胞白血病复发（AML）。由细胞毒性制剂卡奇霉素（calicheamicin）和靶向CD33的一种单克隆抗体偶联而成。CD33是一种抗原蛋白，在高达90%患者的AML细胞上表达。当Mylotarg结合至细胞表面的CD33抗原时被吸收进入细胞内，释放出卡奇霉素导致细胞死亡。

②Adcetris

维布妥昔单抗，由Seattle Genetics（西雅图遗传）和Millennium Pharmaceuticals/Takeda Oncology（武田制药）联合开发，该药已在美国，欧洲和日本批准用于霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。

③Besponsa

中文，贝博萨（奥加伊妥珠单抗），靶向CD22，曾用名：注射用伊珠单抗奥唑米星，是一款靶向CD22的抗体偶联药物（ADC），是辉瑞开发的一款创新ADC，由靶向CD22的单克隆抗体和细胞毒剂卡奇霉素两部分组成。CD22抗原在B细胞表面普遍存在，奥加伊妥珠单抗能够靶向癌细胞，并与之表面的CD22抗原结合。随后，这些ADC会被内吞入癌细胞，卡奇霉素会进一步发挥它的功效，造成癌细胞的死亡。用于复发/难治性（R/R）急性淋巴细胞白血病

④Lumoxiti

是一种抗CD-22重组免疫毒素，CD22是一种主要在成熟B淋巴细胞中表达的I型跨膜蛋白，在B细胞信号传导中起重要作用。免疫毒素是一类抗癌制剂，利用了抗体的选择性来靶向药物递送以及毒素强效杀伤癌细胞的能力。Lumoxiti由一种抗CD22抗体的结合域与毒素融合，Lumoxiti结合与CD22后，会被细胞内化、加工并释放已修饰的蛋白毒素，抑制细胞中蛋白质的翻译，导致细胞凋亡。与正常B细胞相比，HCL细胞上存在更高密度的CD22，这使其成为治疗HCL的一个非常有吸引力的治疗靶标。 2021年02月13日 阿斯利康（AstraZeneca）的Lumoxiti（moxetumomab pasudotox）获得欧盟委员会（EC）批准，用于治疗既往已接受过至少2种系统疗法（包括嘌呤核苷类似物[PNA]）治疗失败的复发性或难治性毛细胞白血病（HCL）成人患者。

⑤Polivy

可将MMAE递送到表达CD79b的B细胞，联合苯达莫司汀（bendamustine，冻干制剂）和利妥昔单抗（rituximab）（BR疗法），用于治疗复发性或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。Polivy是获批治疗R/R DLBCL的首个化学免疫疗法，与常用治疗方案（BR）相比，该药联合BR方案可显著改善患者的临床结局。

⑥Blenrep

GSK2857916 ，一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA，也称为TNFRSF17）的ADC，是全球获批的第一款BCMA靶向疗法。BCMA，这是一种细胞表面蛋白，在浆细胞存活中起重要作用，并在多发性骨髓瘤细胞上表达。Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA，被批准用于R/R多发性骨髓瘤患者。         

（2）实体瘤领域

实体瘤领域应用于最广泛地是乳腺癌，还有肺癌、尿路上皮癌、肺癌、结直肠癌等  

①Kadcyla

T-DM1 单抗结合型药物（ADC），微管蛋白抑制剂，曲妥珠单抗和化疗药物恩美坦新(emtansine)的组合。是第一种被批准用于实体瘤的ADC，被批准用于早期和转移性HER2 +乳腺癌。

②Enhertu（DS8201）

曲妥珠单抗（trastuzumab）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂依沙替康（exatecan）衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。被批准用于先前治疗的转移性HER2 +乳腺癌。

③Trodelvy

是一款靶向Trop-2的新型、首创的抗体偶联药物（ADC），由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成，药物-抗体比高达7.6:1。Trop-2是一种在许多上皮性肿瘤（包括TNBC）中频繁表达的细胞表面蛋白，在90%以上的TNBC中表达。Trodelvy与Trop-2靶向结合并递送抗癌制剂SN-38来杀死癌细胞。                在美国  ，Trodelvy已获批2项适应症：（1）用于治疗先前已接受过至少2种疗法、其中至少1种疗法治疗转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性TNBC成人患者；（2）用于治疗先前接受过含铂化疗、以及PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者。               在中国，  Trodelvy于2020年10月被纳入到2020版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》，该指南由国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会共同编撰。用于治疗TNBC。

④Padcev

是MMAE欧联靶向于nectin-4的mAb，也是第一种批准用于尿路上皮癌适应症的ADC。

⑤Akalux（ASP-1929）

是最新批准的ADC，点滴静注250mg，是一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）的mAb，由西妥昔单抗（cetuximab）与IRDye700DX构成的抗体偶联药物（ADC），该药于2020年9月在日本获得了有条件批准用于治疗不可切除的局部晚期或复发性头颈癌。 由于添加了光反应物质，ASP-1929在与肿瘤靶向结合之后，可以在局部被由光导纤维释放的红色激光激活，从而导致肿瘤细胞的死亡。其独特之处在于，利用抗体介导的靶向递送实现高度肿瘤特异性，同时利用激光激活生物物理机制精确地诱导癌细胞的快速死亡，且避免伤害周围正常组织。 这是目前全球首次获批的头颈部肿瘤光免疫治疗药物，除了头颈癌，还有在EGFR过表达的食道癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌等多种实体瘤应用。

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