3.流行病学、病因学和病理学

3.1流行病学

肾细胞癌约占所有癌症的 3%，其中西方国家的发病率最高 [ 12 , 13 ]。在欧洲和世界范围内，捷克共和国和立陶宛的发病率最高 [ 13 ]。一般来说，在过去的二十年里直到最近，全世界和欧洲的发病率每年增加约 2%，导致 2018 年欧盟内约有 99,200 例新 RCC 病例和 39,100 例肾癌相关死亡 [ 12 , 13 ]。在欧洲，RCC 的总体死亡率在 1990 年代初之前一直在上升，此后死亡率普遍稳定或下降 [ 14]。自 1980 年代以来，斯堪的纳维亚国家和 1990 年代初以来，法国、德国、奥地利、荷兰和意大利的死亡率有所下降。然而，在一些欧洲国家（克罗地亚、爱沙尼亚、希腊、爱尔兰、斯洛伐克），死亡率仍呈上升趋势[ 12、13 ]。

肾细胞癌是肾脏内最常见的实体病变，约占所有肾脏恶性肿瘤的 90%。它包括具有特定组织病理学和遗传特征的不同 RCC 亚型 [ 15 ]。在老年人群中，男性发病率高于女性，发病率为 1.5:1 [ 13 , 16 ]。

3.2.病因学

已确定的危险因素包括生活方式因素，例如吸烟、肥胖和高血压 [ 13 , 16 ]。在最近的一项系统评价中，还发现糖尿病是有害的 [ 17 ]。一级亲属患有肾癌也与肾癌风险增加有关。许多其他因素已被认为与 RCC 风险较高或较低有关，包括特定的饮食习惯和职业接触特定致癌物，但文献尚无定论 [ 16]。适度饮酒似乎具有保护作用，原因尚不清楚，而任何体育活动水平似乎都具有很小的保护作用 [ 13 , 17 ]。最有效的预防措施是避免吸烟和减少肥胖 [ 13 , 16 ]。

3.2.1流行病学、病因学和病理学的证据和建议总结

3.3.组织学诊断

肾细胞癌包括 2016 年世界卫生组织 (WHO) 分类中描述的广泛的组织病理学实体 [ 15 ]。RCC 主要分为三种类型：透明细胞 (ccRCC)、乳头状 (pRCC I 型和 II 型) 和嫌色细胞 (chRCC)。RCC 类型分类已通过细胞遗传学和遗传分析得到证实 [ 15 , 18 ] (LE: 2b)。3.3 节讨论了集合管癌和其他罕见的肾肿瘤。

除 RCC 类型外，组织学诊断还包括；评估核分级、肉瘤样特征、血管侵犯、肿瘤坏死、集合系统和肾周脂肪、pT 甚至 pN 类别的侵犯。四级 WHO/ISUP（国际泌尿病理学会）分级系统已取代 Fuhrman 分级系统 [ 15 ]。

3.3.1。透明细胞 RCC

总体而言，透明细胞 RCC (ccRCC) 界限清楚，通常不存在包膜。切面金黄色，常有出血、坏死。经常发现染色体 3p 的缺失和染色体 3p25 处的 von Hippel-Lindau (VHL) 基因突变。von Hippel-Lindau 蛋白功能的丧失有助于肿瘤的发生、进展和转移。3p 基因座包含至少四个额外的 cRCC 肿瘤抑制基因（UTX、JARID1C、SETD2、PBRM1）[ 18 ]。一般来说，与 pRCC 和 chRCC 相比，ccRCC 的预后更差，但这种差异在调整分期和等级后消失 [ 19 , 20]。有关预后的详细信息，请参阅第 6.3 节 - 组织学因素。

3.3.2.乳头状肾细胞癌

乳头状肾细胞癌是肾细胞癌第二常见的形态类型。传统上，乳头状 RCC 被细分为两种类型 [ 15 ]。I 型和 II 型 pRCC，在临床和生物学上被证明是不同的；pRCC I 型与激活MET种系突变相关 ，pRCC II 型与 NRF2-ARE 通路和至少三个亚型的激活相关 [ 21 ]。II 型 pRCC 呈现出一组异质的肿瘤，预计未来会出现亚分层，例如嗜酸细胞 pRCC [ 15 ]。

pRCC I 型的典型组织学（没有任何结合的狭窄乳突，乳突中只有微毛细血管）解释了其典型的临床症状。没有任何约束力的狭窄乳突和坚韧的假囊解释了理想的圆形（帕斯卡定律）和易碎性（标本具有“碎肉”结构）。肿瘤生长会导致乳头坏死，这是高渗蛋白的来源，会导致随后的肿瘤“生长”、肿瘤内部的液体以及只有一个锯齿状的、对比度增强的边缘。微毛细血管的停滞解释了 CT 上的最小增强后衰减。1 型乳头状 RCC 可以模仿病理改变的囊肿（Bosniak IIF 或 III）。pRCC 1 型的典型体征如下：赭色，更常见的是外生的，肾外生长，低级别，低恶性潜能；超过 75% 的这些肿瘤可以通过 NSS 手术治疗。存在肾肿瘤活检道播种的巨大风险（12.5%），可能是由于肿瘤乳头的脆弱性[22 ]。乳头状 RCC I 型更常见，通常认为其预后优于 pRCC II 型 [ 15 , 20 , 23 ]。

3.3.3.嫌色肾细胞癌

总体而言，chRCC 是一种浅褐色、相对均匀且坚韧、界限清楚的肿块，没有包膜。

由于其先天的核异型性，因此无法通过 Fuhrman 分级系统对 Chromophobe RCC 进行分级。已经提出了另一种评分系统，但尚未得到验证[ 15 ]。Y、1、2、6、10、13、17 和 21 号染色体的缺失是典型的遗传变化 [ 15 ]。预后相对较好，具有较高的 5 年无复发生存期 (RFS) 和 10 年 CSS [ 24 ]。新的 WHO/ISUP 分级系统将以前的实体“混合嗜酸细胞嫌色细胞肿瘤”与 chRCC 合并。

3.4.其他肾肿瘤

其他肾肿瘤构成剩余的肾皮质肿瘤。这些包括各种罕见的、散发的和家族性的癌，其中一些只是最近才被描述，以及一组未分类的癌。表 3.1 中提供了这些肿瘤的总结，但下面提到了一些临床相关的肿瘤和极其罕见的实体。

3.4.1。肾髓样癌

肾髓样癌 (RMC) 是一种非常罕见的肿瘤，占所有 RCC [ 25 ]的比例 < 0.5% ，主要在患有镰状血红蛋白病（包括镰状细胞性状）的年轻人（中位年龄 28 岁）中诊断。它主要位于中心地带，边界不明确。肾髓样癌是最具侵袭性的 RCC 之一 [ 26 , 27 ]，大多数患者 (~67%) 会出现转移性疾病 [ 26 , 28 ]。即使是看似局部疾病的患者也可能在此后不久发生大转移，通常在几周内。

3.4.1.1肾髓样癌的治疗

尽管进行了治疗，但在最近的系列中，中位 OS 为 13 个月 [ 26 ]。由于 RMC 的浸润性和髓质中心，即使在非常早期的疾病中，根治性肾切除术 (RN) 也优于 PN。回顾性数据表明，与单独的全身化疗相比，局部疾病的肾切除术可带来更好的 OS（16.4 个月 vs. 7 个月），但对一线化疗达到客观反应的患者的生存期更长。[ 26、29 ]。_ 目前还没有确定在存在转移灶的情况下进行远处转移灶切除术或肾切除术的作用。

姑息性放射治疗是一种选择，可以在目标区域实现消退，但它不会阻止放射野外的进展 [ 30 , 31 ]。肾髓样癌对靶向抗血管生成方案的单一疗法无效，包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 抑制剂 [ 26 , 32 ]。RMC 的主要全身性治疗是细胞毒性联合方案，可在约 29% 的患者中产生部分或完全反应 [ 32]。不同化疗方案之间没有前瞻性比较，但大多数已发表的系列使用铂类药物、紫杉烷类、吉西他滨和/或蒽环类药物的各种组合 [ 26 , 27 ]。甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂 (MVAC) 的高剂量强度组合也显示出对 RMC 的疗效 [ 33 ] 尽管回顾性比较并未显示 MVAC 优于顺铂、紫杉醇和吉西他滨 [ 27]。单药抗 PD-1（针对程序性死亡 1 的单克隆抗体）免疫检查点治疗已在少数病例报告中产生反应，但迄今为止，尚无足够的数据来确定对这种方法的反应率 [ 30 , 31 ]。只要有可能，患者应参加新治疗方法的临床试验，特别是在一线细胞毒化疗失败后。

3.4.2.与终末期肾病相关的癌；获得性囊性疾病相关肾细胞癌

囊性退行性改变（获得性囊性肾病 [ACKD]）和 RCC 的较高发病率是终末期肾病 (ESRD) 的典型特征。在大约 4% 的患者中发现了天然终末期肾脏的肾细胞癌。他们终生患肾细胞癌的风险至少比普通人群高十倍。与散发性肾细胞癌相比，与终末期肾病相关的肾细胞癌通常是多中心和双侧的，见于年轻患者（主要是男性），侵袭性较小。ESRD 中肿瘤相对惰性的结果是由于诊断方式还是特定的 ACKD 相关分子途径仍有待确定。虽然 ESRD 肿瘤的组织学谱与散发性 RCC 相似；34、35 ]。_ 仅在终末期肾脏中发生的一种特定 RCC 亚型被描述为具有惰性临床行为的获得性囊性疾病相关 RCC (ACD-RCC)，这可能是由于在定期随访中早期发现 ESRD 患者 [ 15 , 18 , 36 ]。

3.4.3.乳头状腺瘤

根据 WHO 2016 分类 [ 15 ]，这些肿瘤具有低核级别的乳头状或管状结构，直径可能高达 15 毫米或更小 [ 37 ]

3.4.4遗传性肾肿瘤

5% 到 8% 的 RCC 是遗传性的；迄今为止，有 10 种遗传性 RCC 综合征与特定的种系突变、RCC 组织学和合并症相关。遗传性 RCC 综合征通常由家族史、发病年龄和存在相应综合征典型的其他病变提示。遗传性 RCC 的中位年龄为 37 岁；70% 的遗传性 RCC 肿瘤位于所有 RCC 肿瘤中最低的十分位（46 岁）[ 38]。遗传性肾肿瘤见于以下实体：VHL 综合征、遗传性 pRCC、Birt-Hogg-Dube 综合征、遗传性平滑肌瘤病和 RCC (HLRCC)、结节性硬化症、种系琥珀酸脱氢酶 (SDH) 突变、非息肉病性结直肠癌综合征、甲状旁腺功能亢进颌肿瘤综合征、磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 错构瘤综合征 (PHTS)、构成性染色体 3 易位和家族性非综合征性 ccRCC。肾髓样癌可以包括在内，因为它与遗传性血红蛋白病有关 [ 37 , 39-41 ]。

遗传性肾癌综合征患者可能需要反复手术干预 [ 42 , 43 ]。在大多数遗传性 RCC 中，建议使用保留肾单位的方法。例外情况是 HLRCC 和 SDH 综合征，由于这种病变的侵袭性，建议立即进行手术干预。对于其他遗传综合征，如 VHL，建议进行监测，直到最大肿瘤直径达到 3 cm，以减少干预 [ 44]。VHL、BDH 和 HPRCC 的主动监测 (AS) 应在个体患者中跟踪肿瘤的生长动力学、大小和位置，而不是采用标准化的随访间隔。定期筛查肾脏和肾外病变应遵循这些综合征的国际指南。应酌情提供多学科和协调的护理[ 45 ]。

尽管不是遗传性的，但TFE3和TFEB的体细胞融合易位 可能会影响 15% 的 45 岁以下 RCC 患者和 20-45% 的被诊断为 RCC 的儿童和年轻成人 [ 46 ]。

最近的一项 II 期试验证明了口服 HIF-2 α（缺氧诱导因子）抑制剂 MK-6482 在 VHL 患者中的临床活性。在 VHL 相关 RCC 中，客观缓解率 (ORR) 为 28%，在 61 名接受评估的患者中，有 71% 观察到疾病稳定率，线性增长率中位数每年下降 -6.4 mm（范围 23.3-4.5）。根据独立审查的评估，87% 的患者在目标病变中显示出比基线有所下降，尽管仅进行了 36 周的随访，但仍有希望，但尚未得到验证结果 [ 47 ]。

建议对年轻患者进行遗传咨询，以防双侧和多发性肿瘤、过去 RCC 家族史和不常见的形态。

3.4.5。血管平滑肌脂肪瘤

血管平滑肌脂肪瘤 (AML) 是一种良性间充质肿瘤，可零星发生或作为结节性硬化症的一部分发生 [ 48 ]。总体患病率为 0.44%，女性为 0.6%，男性为 0.3%。这些患者中只有 5% 存在多种 AML [ 49 ]。血管平滑肌脂肪瘤属于所谓的PEComas（血管周围上皮样细胞肿瘤）家族，其特征在于血管周围上皮样细胞的增殖。一些 PEComas 可以表现出侵略性，甚至可以产生远处转移。经典的 AML 是完全良性的 [ 15 , 37 , 50]。由于脂肪组织的存在，超声 (US)、CT 和磁共振成像 (MRI) 通常导致 AML 的诊断，但是在脂肪较差的 AML 中，诊断成像不能可靠地识别这些病变。经皮活检很少有用。在初始诊断检查中不能明确确定为良性的肾肿瘤应根据本指南中为治疗 RCC 提供的建议进行治疗。在结节性硬化症中，AML 可见于扩大的淋巴结 (LN)，这并不代表转移性扩散，而是 AML 的多中心扩散。在极少数情况下，可以发现非恶性血栓延伸到肾静脉或下腔静脉，这与 AML 的血管营养型生长有关。上皮样 AML，37、50 ]。_ 上皮样 AML 可能是恶性的，具有攻击性行为的病例比例高度可变 [ 51 ]。WHO 2016 [ 37 , 50 ]提出了预测上皮样 AML 生物学行为的标准。一般来说，血管平滑肌脂肪瘤的生长速度缓慢而稳定，发病率最低 [ 5 ]。

在某些情况下，较大的 AML 会导致局部疼痛。AML 的主要并发症是腹膜后或集合系统的自发性出血，这可能会危及生命。出血是由肿瘤自发破裂引起的。关于出血的危险因素知之甚少，但据信它会随着肿瘤大小而增加，并且可能与肿瘤的血管生成成分有关，包括不规则血管 [ 5 ]。出血的主要危险因素是肿瘤大小、血管生成成分的等级和结节性硬化的存在 [ 52 , 53 ]。

3.4.5.1。治疗

对于大多数 AML（48%），主动监测是最合适的选择。在一组 AS 患者中，只有 11% 的 AML 出现生长，2% 报告自发性出血，导致 5% 的患者接受了积极治疗 [ 5 , 54 ] (LE: 3)。AML 大小与出血风险之间的关联仍不清楚，传统上使用的 4 厘米截止值本身不应触发积极治疗 [ 5]。当有手术指征时，如果技术上可行，NSS 是首选方案。微创选择性动脉栓塞术 (SAE) 的主要缺点是复发率更高且需要二次治疗（手术为 0.85%，SAE 为 31%）。对于热消融，只有有限的数据可用，并且此选项的使用频率较低 [ 5 ]。

在持续疼痛、AML 破裂（急性或反复出血）或非常大的 AML 的情况下，应进行积极治疗（SAE、手术或消融）。特定的患者情况可能会影响提供积极治疗的选择；例如腹部外伤风险高的患者、育龄女性或随访或急诊护理可能不足的患者。选择性动脉栓塞是危及生命的 AML 出血的一种选择。

在被诊断患有结节性硬化症的患者中，通常可以通过使用依维莫司抑制 mTOR 通路来诱导双侧 AML 的体积减小，如 RCT [ 55 , 56 ] 所示。在一项小型 II 期试验（n = 20）中，依维莫司在散发性 AML 中的疗效也得到了证实。分别有 55.6% 和 71.4% 的患者在 4 个月和 6 个月时肿瘤体积减少了 25% 或更多。20% 的患者因毒性退出研究，40% 的患者因副作用自行退出研究 [ 57 ]。

3.4.6。肾嗜酸细胞瘤

嗜酸细胞瘤是一种良性肿瘤，占所有实体肾肿瘤的 3-7%，当考虑肿瘤 < 4 cm 时，其发病率增加到 18% [ 15 , 54 ]。肾嗜酸细胞瘤成像方式（CT、MRI）的诊断准确性有限，组织病理学仍然是唯一可靠的诊断方式 [ 15 , 54]。肾嗜酸细胞瘤的标准治疗与其他肾肿瘤相似；通过部分或 RN 手术切除，随后进行组织病理学检查。然而，由于现代成像技术无法区分良性和恶性肾脏肿块，因此在手术干预之前对肾脏肿块活检 (RMB) 重新产生了兴趣。在这种情况下，需要考虑活检的准确性和晚期/进展中嗜酸细胞瘤的管理，因为在手术后组织学检查中通过 RMB 诊断的嗜酸细胞肾肿瘤仅在 64.6% 的病例中显示嗜酸细胞瘤。其余的肿瘤主要是 chRCC（18.7% 包括 6.3% 的杂合嗜酸细胞/嫌色细胞肿瘤，现在在组织学上与 chRCC 归类）[15 ]、其他 RCC (12.5%) 和其他良性病变 (4.2%) [ 58 ]。大多数嗜酸细胞瘤的大小进展缓慢，年增长率 < 14 毫米 [ 59-61 ]。Preliminary data show that AS may be a safe option to manage oncocytoma in appropriately selected patients. 改变 AS 患者管理的潜在触发因素尚未明确定义 [ 62 ]。

表 3.1：其他肾皮质肿瘤和治疗建议（强度等级：弱）[ 15 ]

3.4.7。囊性肾肿瘤

囊性肾损伤根据 Bosniak 分类进行分类（见第 5.2.5 节）。Bosniak I 和 II 囊肿是良性病变，不需要随访 [ 68 ]。Bosniak IV 囊肿多为仅具有假性囊性改变的恶性肿瘤。Bosniak IIF 和 III 囊肿对临床医生来说仍然具有挑战性。IIF/III 类良性和恶性肿瘤的区分基于影像学，主要是 CT，MRI 和对比增强超声 (CEUS) 的作用越来越大。与 MRI的 71% 的敏感性和 91% 的特异性 ( κ = 0.64) 和 CEUS 的 100% 的敏感性和 97% 的特异性相比，计算机断层扫描显示较差的敏感性 (36%) 和特异性 (76%; κ [kappa 系数] = 0.11) (κ = 0.95) [ 69 ]。外科和放射学队列汇总估计显示，Bosniak III 和 Bosniak IV 囊肿的恶性肿瘤患病率分别为 0.51（0.44-0.58）和 0.89（0.83-0.92）。在一项系统评价中，不到 1% 的稳定 Bosniak IIF 囊肿在随访期间显示为恶性。在放射学随访期间，12% 的 Bosniak IIF 囊肿必须重新分类为 Bosniak III/IV，其中 85% 显示为恶性，这与 Bosniak IV 囊肿的恶性率相当 [ 68 ]。更新后的 Bosniak 分类加强了分类，还包括 MRI 诊断标准 [ 70 ]。

Bosniak III 囊肿最常见的组织学类型是 ccRCC，具有假性囊性改变和低恶性潜能 [ 71 , 72 ]；恶性潜能低的多房囊性肾肿瘤（[MCRNLMP]，以前称为 mcRCC（见第 3.2 节和表 3.1）；pRCC I 型（恶性潜能极低）；良性多房囊肿；肾上皮和间质瘤良性组（REST）；和其他罕见疾病。Bosniak III 型囊肿的手术将导致 49% 的肿瘤过度治疗，这些肿瘤是具有低恶性潜能的病变。鉴于这些患者的一般预后良好，监测方法是一种替代方法手术治疗 [ 68 , 70 , 73, 74 ]。

3.5.其他肾肿瘤治疗的证据和建议总结

3.6.其他肾肿瘤的治疗建议

4.分期和分类系统

4.1。分期

肿瘤淋巴结转移 (TNM) 分类系统推荐用于临床和科学用途 [ 75 ]，但需要不断重新评估 [ 15 , 76 ]。2012 年发表了一份增刊，后者的预后价值在单机构和多机构研究中得到证实 [ 77 , 78 ]。肿瘤大小、静脉侵犯、肾包膜侵犯、肾上腺受累以及 LN 和远处转移都包括在 TNM 分类系统中（表 4.1）。但是，仍然存在一些不确定性：

使用 4 cm 的截止值对 T1 肿瘤进行亚分类在 NSS 中对于局部癌症可能不是最佳的。

T2 肿瘤大小分层的价值受到质疑 [ 79 ]。

肾窦脂肪浸润可能比肾周脂肪浸润预后更差，但仍属于同一 pT3a 阶段组 [ 80-82 ] (LE: 3)。

子 T 阶段（pT2b、pT3a、pT3c 和 pT4）可能重叠 [ 78 ]。

为了获得足够的 M 分期，应进行准确的术前成像（胸部和腹部 CT）[ 83、84 ] （ LE：4）。

表 4.1：2017 年 TNM 分类系统[ 75 ]

有关 TNM 分类的具体问题的帮助台可在http://www.uicc.org/tnm获得。 *改编自美国癌症联合委员会 (AJCC)，第 8版。2017 [ 85 ]。

4.2.解剖分类系统

已经提出了客观的解剖分类系统，例如用于解剖（PADUA）分类系统的术前方面和尺寸，肾肾功能评分，C指数，基于动脉的复杂性（ABC）评分系统和区域性NePhRO评分系统规范肾肿瘤的描述 [ 86-88 ]。这些系统包括评估肿瘤大小、外生/内生特性、与收集系统和肾窦的接近程度以及前/后或下/上极位置。 使用这样的系统是有帮助的，因为它可以客观地预测 NSS 的潜在发病率和肿瘤消融技术。这些工具为治疗计划、患者咨询以及 PN 和肿瘤消融系列的比较提供信息。然而，在选择最佳治疗方案时，解剖评分必须与患者特征和外科医生经验一起考虑。

5.诊断评估

5.1。症状

许多肾脏肿块直到疾病晚期才出现症状。超过 50% 的 RCC 是通过调查各种非特异性症状和其他腹部疾病的非侵入性成像偶然发现的 [ 78 , 89 ] (LE: 3)。典型的腰痛、可见血尿和可触及腹部肿块三联征很少见 (6-10%)，并且与侵袭性组织学和晚期疾病相关 [ 90 , 91 ] (LE: 3)。大约 30% 的有症状 RCC 患者存在副肿瘤综合征 [ 92 ] (LE: 4)。一些有症状的患者会出现由转移性疾病引起的症状，例如骨痛或持续咳嗽 [ 93]（LE：3）。

5.1.1。体格检查

体格检查在 RCC 诊断中的作用有限。但是，以下发现应提示进行放射学检查：

可触及的腹部肿块；

可触及的颈部淋巴结肿大；

非还原性精索静脉曲张和双下肢水肿，提示静脉受累。

5.1.2.实验室结果

通常评估的实验室参数是血清肌酐、肾小球滤过率 (GFR)、全血细胞计数、红细胞沉降率、肝功能研究、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶 (LDH)、血清校正钙 [ 94 ]、凝血研究和尿液分析 (乐：4）。对于邻近或侵犯集合系统的中央肾肿块，应考虑进行尿细胞学检查和可能的内镜检查以排除尿路上皮癌（LE：4）。 在以下情况下应使用肾闪烁显像来估计分裂肾功能 [ 95 , 96 ] (LE: 2b)：

当肾功能受损时，表现为血清肌酐升高或 GFR 显着降低；

当肾功能在临床上很重要时；例如，患有孤立肾或多发性或双侧肿瘤的患者。

肾闪烁显像是对因合并症而有未来肾功能损害风险的患者的额外诊断选择。

5.2.影像学检查

大多数肾肿瘤是通过腹部超声或因其他医学原因进行的 CT 诊断的 [ 89 ] (LE: 3)。根据影像学发现，肾肿块分为实性或囊性。

5.2.1。增强的存在

对于实性肾肿块，区分恶性病变的最重要标准是存在增强 [ 97 ] (LE: 3)。传统上，US、CT 和 MRI 用于检测和表征肾脏肿块。大多数肾脏肿块仅通过成像即可准确诊断。

5.2.2.计算机断层扫描或磁共振成像

计算机断层扫描或 MRI 用于表征肾脏肿块。成像必须在未增强的情况下进行，在早期动脉期和在实质期使用静脉内造影剂以显示增强。在 CT 成像中，肾脏肿块的增强是通过比较造影剂给药前后的亨斯菲尔德单位 (HU) 来确定的。实体肿瘤部分中 15 HU 或更多的变化表明增强，因此是重要的肿瘤部分 [ 98 ] (LE: 3)。计算机断层扫描或 MRI 可以准确诊断 RCC，但不能可靠地区分嗜酸细胞瘤和无脂肪 AML 与恶性肾肿瘤 [ 99-102 ] (LE: 3)。腹部 CT 提供有关 [ 103 ] 的信息：

对侧肾脏的功能和形态 [ 104 ] (LE: 3)；

原发性肿瘤扩展；

静脉受累;

局部 LN 扩大；

肾上腺和其他实体器官的状况（LE：3）。

当需要有关肾血管供应的详细信息时，腹部对比增强 CT 血管造影在特定病例中很有用 [ 105 , 106 ]。如果 CT 的结果不确定，CEUS 是一种有价值的替代方法，可以进一步表征肾脏病变 [ 6 , 107-109 ] (LE: 1b)。 如果下腔静脉 (IVC) 肿瘤血栓的范围在 CT 上难以确定 [ 110-113 ] (LE: 3)，磁共振成像可能会提供有关静脉受累的额外信息。在 MRI 中，尤其是高分辨率的 T2 加权图像可以更好地描绘最上方的肿瘤血栓，因为下腔静脉中广泛的闭塞性肿瘤血栓生长可能会减少增强血液的流入。具有内在对比度的 T2 加权图像可以很好地描绘 [ 113 ]。 磁共振成像适用于对静脉内 CT 造影剂过敏的患者和妊娠期无肾功能衰竭的患者 [ 113 , 114 ] (LE: 3)。磁共振成像允许在没有辐射暴露的情况下评估动态增强。先进的 MRI 技术，例如扩散加权 (DWI) 和灌注加权成像，正在探索用于肾脏质量评估 [ 115 ]。最近，据报道使用多参数 MRI (mpMRI) 通过透明细胞似然评分 (ccLS) 在小肾肿块中诊断 ccRCC [ 116]。ccLS 是一个 5 层分类，表示质量代表 ccRCC 的可能性，范围从“非常不可能”到“非常可能”。作者前瞻性地验证了 ccLS 在 57 名 cT1a 肿瘤患者中的诊断性能，并发现其诊断准确性很高。基于 mpMRI 的 ccLS 的诊断性能在更大的回顾性队列 (n = 434) 中得到进一步验证，涵盖所有肿瘤大小和阶段 [ 117 ]，并且发现 ccLS 是识别 ccRCC 的独立预后因素。该系统很有前景，值得进一步验证。 对于复杂性肾囊肿（Bosniak IIF-III）的诊断，MRI 可能更可取。在这些情况下，CT 的准确性有限，敏感性（36%）和特异性（76%；κ = 0.11）较差；MRI 由于对增强的敏感性更高，显示出 71% 的敏感性和 91% 的特异性（κ = 0.64）。对比增强超声显示高灵敏度 (100%) 和特异性 (97%)，阴性预测值为 100% ( κ = 0.95) [  69 ]。 在担心频繁 CT 扫描的辐射暴露的年轻患者中，可以提供 MRI 作为替代方案，尽管只有有限的数据将诊断性辐射暴露与继发性癌症的发展相关联 [ 118 ]。

5.2.3。其他调查

肾动脉造影和下腔静脉造影在选定的 RCC 患者检查中的作用有限（LE：3）。对于有任何肾功能受损迹象的患者，应考虑进行同位素肾图和总肾功能评估以优化治疗决策 [ 95 , 96 ] (LE: 2a)。不推荐使用正电子发射断层扫描 (PET) [ 6 , 119 ] (LE: 1b)。

5.2.4。放射学检查以评估 RCC 转移

胸部 CT 对于胸部分期是准确的 [ 83 , 84 , 120-122 ] (LE: 3)。根据肿瘤大小、临床分期和全身症状的存在，已提出使用列线图计算肺转移风险 [ 123 , 124 ]。这些是基于大型回顾性数据集，提示在 cT1a 和 cN0 且无全身症状、贫血或血小板增多症的患者中可省略胸部 CT，因为这组患者的肺转移发生率较低（< 1%）耐心。共识是大多数骨转移在诊断时是有症状的。因此，通常不指示常规骨成像 [ 120 , 125, 126 ] (LE: 3)。然而，骨扫描、脑 CT 或 MRI 可用于存在特定的临床或实验室体征和症状 [ 125、127、128 ] ( LE : 3)。最近一项涉及 92 名连续接受一线 VEGFR-TKI 治疗的 mRCC 患者（中位随访 35 个月）的前瞻性比较盲研究发现，与常规胸腹腔相比，全身 DWI/MRI 检测到的骨转移数量显着增加。- 盆腔对比增强 CT，转移灶数量较多是无进展生存期 (PFS) 和 OS [ 129 ]的独立预后因素。

5.2.5肾囊性肿块的Bosniak分类

该系统根据 CT 影像表现将肾囊肿分为五类，以预测恶性肿瘤风险 [ 130 , 131 ] (LE: 3)，并提倡对每一类进行治疗（表 5.1）。已经提出了一种新的更新的 Bosniak 分类，以加强分类并包括 MRI 诊断标准 [ 70 ]；但是，它需要进一步验证。第 3.4.7 节还讨论了囊性肾肿瘤的治疗。 表 5.1：肾囊肿的波斯尼亚克分类[ 130 ]

5.3.肾肿瘤活检

5.3.1适应症和理由

经皮肾肿瘤活检可以揭示放射学上不确定的肾脏肿块的组织学，可以考虑在适合小肿块 AS 的患者中，在消融治疗前获得组织学，并在转移的情况下选择最合适的药物和手术治疗策略疾病 [ 132-137 ] (LE: 3)。 一项评估 542 个手术切除的小肾肿块的多中心研究表明，在进行活检的中心，病理中发现良性的可能性显着降低（5% 对 16%），这表明活检可以减少良性肿瘤的手术和潜在的与这些程序相关的短期和长期发病率 [ 138 ]。 无论活检结果如何，仅考虑保守治疗（观察等待）的合并症和虚弱患者不建议进行肾活检。由于腹部成像的高诊断准确性，对于计划手术的具有对比增强肾脏肿块的患者，不需要进行肾肿瘤活检（LE：4）。 肾囊性肿块的核心活检诊断率和准确性较低，不推荐单独进行，除非存在实性区域（Bosniak IV 囊肿）[ 132、135、139 ] （LE ：2b/3）。

5.3.2.技术

经皮取样可以在局部麻醉下通过针芯活检和/或细针抽吸 (FNA) 进行。活检可以在 US 或 CT 引导下进行，具有相似的诊断率 [ 135 , 140 ] (LE: 2b)。18 号针头是核心活检的理想选择，因为它们的发病率低并为诊断提供足够的组织 [ 132、136、141 ] ( LE: 2b ) 。应始终使用允许通过同轴套管进行多次活检的同轴技术，以避免潜在的肿瘤播种 [ 132 , 136 ] (LE: 3)。 核心活组织检查是表征实体肾肿块的首选，而与 FNA 的组合可以提供互补的结果并提高复杂囊性病变的准确性 [ 139 , 142 , 143 ] (LE: 2a)。专家组对肾肿瘤活检的诊断性能和并发症进行了系统回顾和荟萃分析，包括 57 篇出版物和总共 5,228 名患者。与 FNA 相比，针芯活检对恶性肿瘤的诊断具有更高的准确性 [ 139 ]。其他研究表明，实体模式、较大的肿瘤大小和外生位置是诊断核心活检的预测因素 [ 132 , 135, 140 ] (LE: 2b)。

5.3.3.诊断率和准确性

在经验丰富的中心，核心活检对恶性肿瘤的诊断具有很高的诊断率、特异性和敏感性。上述荟萃分析表明，诊断性核心活检对恶性肿瘤诊断的敏感性和特异性分别为 99.1% 和 99.7% [ 139 ] (LE: 2b)。然而，0-22.6 % 的核心活检无法诊断（荟萃分析中为 8% ）[ 133-137、140、141、144]（LE：2a）。如果活检无法诊断，并且放射学检查结果怀疑恶性肿瘤，则应考虑进一步活检或手术探查（LE：4）。据报道，重复活检在大部分病例中具有诊断意义 (83-100%) [ 132 , 145-147 ]。 肾肿瘤活检对肿瘤组织型诊断的准确性很好。在汇总分析中，肾肿瘤活检的肿瘤组织型与以下 PN 或 RN 的手术标本的中位一致率为 90.3% [ 139 ]。 对核心活检的肿瘤分级进行评估具有挑战性。在汇总分析中，核分级的总体准确度很差（62.5%），但使用简化的两层系统（高与低等级）[ 139 ]（LE：2a）显着提高（87%）。 未定义核心活检的理想数量和位置。然而，应获得至少两个优质核心，并应避免坏死区域以最大限度地提高诊断率 [ 132、135、148、149 ] ( LE : 2b ) 。对于较大的肿瘤，外周活检更可取，以避免出现中央坏死区域 [ 150 ] (LE: 2b)。在 cT2 或更大的肾脏肿块中，从肿瘤中至少四个独立的实体增强区域进行的多个核心活检显示可实现更高的诊断率和更高的识别肉瘤特征的准确性，而不会增加并发症发生率 [ 151 ]。

5.3.4.发病率

总体而言，经皮活检的发病率较低 [ 139 ]。沿针道的肿瘤播种在肾肿瘤活检的大型系列和汇总分析中被认为是轶事。特别是同轴技术已被认为是一种避免任何肿瘤细胞播种的安全方法。然而，作者最近报道了 7 例患者，在诊断性经皮活检后 RCC 手术切除后，在切除标本的组织学检查中发现肿瘤种植[ 152 ]。7 例中有 6 例为 pRCC 型。这些发现的临床意义仍不确定，但只有一名患者在先前活检部位出现局部肿瘤复发 [ 152]。 在一项汇总分析中，有 4.3% 的病例报告了自发消退的包膜下/肾周血肿，但临床上显着的出血并不常见（0-1.4%；在汇总分析中为 0.7%），并且通常具有自限性 [ 139 ]。 肾门肿块的经皮活检在技术上是可行的，其诊断率与皮质肿块相似，但与皮质肿块相比，术后出血明显更高[ 153 ]。

5.4.RCC 诊断评估的证据和建议总结

6.预后因素

6.1分类

预后因素可分为：解剖学、组织学、临床和分子学。

6.2.解剖因素

肿瘤大小、静脉浸润和扩展、集合系统浸润、肾周和窦脂肪浸润、肾上腺受累以及 LN 和远处转移都包括在 TNM 分类系统中 [ 154 , 155 ]（表 4.1）。

6.3.组织学因素

组织学因素包括肿瘤分级、RCC 亚型、淋巴血管侵犯、肿瘤坏死和集合系统的侵犯 [ 156 , 157 ]。肿瘤分级被认为是最重要的组织学预后因素之一。Fuhrman 核分级基于对核大小、核形状和核仁突出的同时调查 [ 158 ]。几十年来，它一直是最广泛接受的分级系统，但现在已在很大程度上被 WHO/ISUP 分级分类所取代 [ 159 ]。这仅依赖于 1-3 级肿瘤的核仁突出，从而减少观察者间的差异 [ 160]。与 Fuhrman 分级相比，WHO/ISUP 分级提供了更好的预后信息，特别是对于 2 级和 3 级肿瘤[ 161 ]。横纹肌样和肉瘤样改变可见于所有 RCC 类型，相当于 4 级肿瘤。肉瘤样改变在 chRCC 中比其他亚型更常见 [ 162 ]。肉瘤样成分的百分比似乎也具有预后意义，较大百分比的受累与较差的生存率相关。然而，对于肉瘤样改变亚分类的最佳预后截止值没有达成一致[ 163 , 164]。WHO/ISUP 分级系统适用于 ccRCC 和 pRCC。目前不建议对 chRCC 进行分级。然而，最近的一项研究提出了一个基于肉瘤样分化和/或肿瘤坏死的两级 chRCC 分级系统（低级别与高级别），这在多变量分析中具有统计学意义 [ 165 ]。WHO/ISUP 和 chRCC 分级系统都需要针对预后系统和列线图进行验证 [ 159 ]。

肾细胞癌亚型被认为是另一个重要的预后因素。在单变量分析中，chRCC 与 pRCC 与 ccRCC 患者的预后更好 [ 166 , 167 ]（表 6.1）。然而，当根据肿瘤分期进行分层时，RCC 类型提供的预后信息会丢失 [ 167 , 168 ] (LE: 3)。

在最近一项对 1,943 名 ccRCC 和 pRCC 患者的队列研究中，仅在 pRCC I 型和 ccRCC [ 169 ]之间显示了显着的生存差异。乳头状 RCC 传统上分为 1 型和 2 型，但一部分肿瘤表现出混合特征。有关详细信息，请参阅第 3.2 节 - 组织学诊断。数据还表明，2 型 pRCC 是具有多个分子亚群的异质实体 [ 21 ]。一些研究表明，2 型的生存率低于 1 型 [ 170 ]，但这种关联在多变量分析中经常丢失 [ 171 ]。一项荟萃分析未显示两种类型之间存在显着的生存差异 [ 172]。

Xp11.2 易位的肾细胞癌预后较差 [ 173 ]。其发病率较低，但应在年轻患者中系统评估其存在。肾细胞癌类型分类已通过细胞遗传学和遗传分析得到证实 [ 174-176 ] (LE: 2b)。手术切除的恶性复杂囊性肿块大部分含有ccRCC，80%以上为pT1。在最近的一系列研究中，5 年癌症特异性生存率 (CSS) 为 98% [ 177 ]。RCC 类型之间的肿瘤分期、分级和 CSS 差异如表 6.1 所示。

表 6.1：RCC 类型的手术治疗患者的基线特征和癌症特异性生存率[ 162 ]

CSS = 癌症特异性生存率。

在所有 RCC 类型中，预后随着分期和组织病理学分级而恶化（表 6.2）。所有类型 RCC 的 5 年总生存率 (OS) 为 49%，自 2006 年以来有所改善，这可能是由于偶然发现的 RCC 增加和新的全身治疗 [ 178 , 179 ]。尽管在当前的 N 分类中未考虑，转移性区域 LN 的数量是无远处转移患者生存的重要预测指标 [ 180 ]。

表 6.2：不同阶段的癌症特异性生存率[ 20 ]

CI = 机密区间。HR = 风险比。

6.4.临床因素

临床因素包括体能状态 (PS)、局部症状、恶病质、贫血、血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、C 反应蛋白 (CRP)、白蛋白以及源自这些因素的各种指标，例如中性粒细胞到淋巴细胞比率 (NLR) [ 93 , 181-185 ] (LE: 3)。作为全身炎症反应的标志物，高术前 NLR 与预后不良有关 [ 186]，但数据存在显着异质性，并且在最佳预后截止值上没有达成一致。尽管肥胖是 RCC 的一个病因学因素，但也观察到它可以提供预后信息。高体重指数 (BMI) 似乎与改善非转移性和转移性 RCC 的生存结果有关 [ 187-189 ]。这种关联与癌症特异性死亡率呈线性关系，而肥胖 RCC 患者的全因死亡率随着 BMI 的增加而增加 [ 190 ]。也有不断发展的证据表明在横截面成像中测量的身体成分指数的预后价值，例如肌肉减少症和脂肪堆积 [ 191 , 192]。

6.5。分子因素

许多分子标志物，例如碳酸酐酶 IX (CaIX)、VEGF、缺氧诱导因子 (HIF)、Ki67（增殖）、p53、p21 [ 193 ]、PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）细胞周期、E-钙粘蛋白、骨桥蛋白 [ 194 ] CD44（细胞粘附）[ 195、196 ] 、CXCR4 [ 197 ]、PD-L1 [ 198 ]、miRNA、SNP、基因突变和基因甲基化已被研究 (LE: 3) [ 19]。虽然这些标记中的大多数与预后相关，并且许多提高了当前预后模型的辨别能力，但很少强调外部验证研究。此外，没有确凿的证据表明分子标志物对 mRCC 治疗选择的价值 [ 199 ]。因此，不建议在临床实践中常规使用它们。

对于 mRCC 的特定全身治疗，已经描述了几种预后和预测标志物特征。在 JAVELIN Renal 101 试验 (NCT02684006) 中，26 个基因的免疫调节基因特征预测了接受 avelumab 加阿西替尼治疗的患者的 PFS，而血管生成基因特征与舒尼替尼的 PFS 相关。突变谱和组织相容性白细胞抗原 (HLA) 类型也与 PFS 相关，而 PD-L1 表达和肿瘤突变负荷则没有 [ 200 ]。在 IMmotion151 (NCT02420821) 中，T 效应器/IFN- γ-与舒尼替尼相比，高或低血管生成基因表达特征预测阿特珠单抗加贝伐单抗的 PFS 改善。在接受舒尼替尼治疗的患者中，血管生成高基因表达特征与较长的 PFS 相关 [ 201 ]。在 CheckMate 214 (NCT02231749) 中，较高的血管生成基因特征评分与更好的舒尼替尼总体缓解率和 PFS 相关，而较低的血管生成评分与接受 nivolumab 加 ipilimumab 治疗的患者较高的 ORR 相关。在 Hallmark 炎症反应和 Hallmark 上皮间充质转化基因组表达较高的患者中，更常见的是 ≥ 18 个月的无进展生存期 [ 202 ]。

尿液和血浆肾脏损伤分子 1 (KIM-1) 已被确定为潜在的诊断和预后标志物。发现 KIM-1 浓度可在诊断前长达 5 年预测 RCC，并与较短的生存时间相关 [ 203 ]。KIM-1 是急性近端肾小管损伤的糖蛋白标志物，因此主要表达于源自近端肾小管的 RCC，例如 ccRCC 和 pRCC [ 204 ]。虽然早期研究很有希望，但仍需要更多高质量的研究。几项回顾性研究和大分子筛查项目已经确定了具有不同临床结果的 ccRCC 中的突变基因和染色体变化。BAP1和PBRM1的表达位于 3p 染色体上的基因在超过 90% 的 ccRCC 中缺失的区域已被证明是肿瘤复发的独立预后因素 [ 205-207 ]。这些已发表的报告表明，与PBRM1突变肿瘤患者相比， BAP1突变肿瘤患者的预后更差[ 206 ]。染色体 9p 和 14q 的缺失一直被证明与较差的存活率有关 [ 208-210 ]。TRACERx 肾脏联盟提出了一种基于 RCC 进化的遗传分类（标点与分支与线性），这与肿瘤侵袭性和存活率相关 [ 209]。此外，16 基因特征被证明可以预测非转移性肾细胞癌患者的无病生存期 (DFS) [ 211 ]。然而，这些签名尚未得到独立研究人员的验证。

6.6.预后模型

已经开发出结合独立预后因素的预后模型并进行了外部验证 [ 212-218 ]。这些模型比单独的 TNM 分期或分级更准确地预测临床相关的肿瘤学结果（LE：3）。在采用之前，应对新的预后模型进行评估，并与当前的预后模型在鉴别、校准和净收益方面进行比较。在转移性疾病中，由纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC)（主要在预靶向治疗中创建，并在接受靶向治疗的患者中验证）和国际转移性肾细胞癌数据库联盟 (IMDC)（最初创建在靶向治疗时代）在 23% 的病例中存在差异 [219 ]。IMDC 模型已用于最近的大多数随机试验，包括免疫检查点抑制剂的试验，因此可能是临床实践的首选模型。IMDC 模型的区分可以通过添加第七个变量来改进，即脑、骨和/或肝转移的存在 [ 220 ]。对于接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，最近使用单核细胞与淋巴细胞的比率、BMI 以及基线时的转移数量和部位来创建四层预测模型。该模型在预测 OS 方面表现出比 IMDC 更大的辨别力，但需要进一步验证 [ 221 ]。

总体而言，没有确凿的证据表明，对于局部和转移性疾病，一种预后模型优于另一种预后模型 [ 19 ]。表 6.3 和 6.4 总结了当前最相关的预后模型。

6.7.预后因素的证据和建议总结

表 6.3：局部 RCC 的预后模型

* 

ccRCC = 透明细胞 RCC；ECOG = 东部肿瘤协作组；pRCC = 乳头状肾细胞癌；chRCC = 嫌色细胞 RCC。

** 加州大学综合分期系统。可在https://www.mdcalc.com/ucla-integrated-staging-system-uiss-renal-cell-carcinoma-rcc获得。

*** Venous 扩展、NUclear 等级、大小、阶段。可在https://evidencio.com/获得。

**** 等级、年龄、节点和肿瘤。

表 6.4：转移性 RCCC 的预后模型

IMDC = 国际转移性肾癌数据库联盟；LDH = 乳酸脱氢酶；MSKCC = 纪念斯隆凯特琳癌症中心；PS = 性能状态。

 Karnofsky 性能状态计算器：https ://www.thecalculator.co/health/Karnofsky-Score-for-Performance-Status-Calculator-961.html 。

MSKCC：https ://www.mdcalc.com/memorial-sloan-kettering-cancer-center-mskcc-motzer-score-metastatic-renal-cell-carcinoma-rcc 。

MDC：https ://www.mdcalc.com/imdc-international-metastatic-rcc-database-consortium-risk-score-rcc 。

内部学习资料

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