外周T细胞淋巴瘤的诊断和治疗新进展，近年西达本胺曝光率较高

 外周T细胞淋巴瘤（PTCL）通常泛指起源于胸腺后的成熟T/NK细胞淋巴瘤，是一组异质性极强的恶性淋巴细胞增殖性疾病。在西方人群中约占所有非霍奇金淋巴瘤的5-10%，而亚洲人群中约为15-20%。其中位发病年龄约为50-60岁，男性更多。2017版WHO造血与淋巴系统肿瘤分类中将PTCL分为23个亚型和6个暂定亚型，其中仅有少数为惰性进程，多数呈侵袭性病程，通常认为皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性ALCL表现为惰性病程。最常见的侵袭性亚型包括，外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）鼻型、成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性间变大细胞淋巴瘤（ALCL）、ALK阴性间变大细胞淋巴瘤等，5年OS率仅有30%左右。

目前PTCL的一线方案常为以蒽环类或吉西他滨为基础的化疗方案，ORR达70-80%，但50-70%的患者会复发/进展。传统的化疗挽救治疗复发/难治性PTCL疗效明显不佳，中位OS仅有数个月，可考虑行异基因造血干细胞移植，但治疗相关死亡风险较高。

近些年随着靶向药物和免疫治疗等新手段的出现，PTCL的疗效也有了较大进步，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛和已在我国上市的西达本胺、靶向CC 趋化因子受体４ 单克隆抗体（CCR4）以及在日本上市的嘌呤核苷磷酸化酶的过渡态类似物抑制剂Forodesine，均在PTCL的治疗中表现出令人鼓舞的疗效。

小编整理了近些年PTCL在诊断、风险分层和治疗等方面的新进展，希望各位老师指导。

组织病理学和疾病分类1

外周T细胞淋巴瘤的病理学诊断，基于从受累器官的切除淋巴结活检或粗针活检获得的组织样本的评估。活检材料的组织学检查通常呈小的、中等和大的非典型细胞的不同混合，伴广泛的结构消失，呈弥漫性或滤泡间（较少）。混合嗜酸性粒细胞或上皮样组织细胞可能较多。肿瘤细胞常无病征形态学，尽管透明的细胞质可能是提示T细胞表型特征。细胞核常含有明显的核仁，通常表现出较高的有丝分裂率。受累结外组织活检显示类似形状的非典型淋巴样细胞片弥漫性浸润。皮肤受累常见于真皮和皮下组织，可导致溃疡；脾脏受累可表现为不均匀的组织病理学表现，从孤立性结节到红髓和白髓均弥漫性受累。

通过免疫组织化学(IHC)或流式细胞术评价免疫表型对于确认肿瘤的T细胞来源至关重要，且免疫组织化学更可靠，因为在流式细胞术组织处理过程中，大淋巴细胞通常会丢失或破坏。T细胞相关抗原是可变的（CD2+/-、CD3+/-、CD4+/-、CD5+/-、CD7+/-和CD52+/-），大约80%的患者免疫表型异常。细胞CD4 + 比CD8 + 更常见；但也可能同时是CD4-和CD8-。B细胞相关抗原明显缺乏，但罕见的CD20+ T细胞淋巴瘤也有报道。T细胞受体(TCR)基因通常重排，但考虑到TCR基因的相对基因组稳定性，这兵分诊断所必需的。鉴于这种广泛的组织学变异性，大约35%的T细胞淋巴瘤不能仅根据形态学、免疫表型和常规分子学研究进一步分类，统称为PTCL非特指型(PTCL-NOS)。

PTCL中4种亚型具有足够明确的组织病理学特征，可单独使用形态学和IHC染色可靠地识别为不同的实体：血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)、鼻NK/T细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATLL)。

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的特征是血管和炎性细胞增加伴CD4+ 滤泡辅助性T细胞(TFH)。淋巴瘤浸润常超出淋巴结包膜进入结周脂肪，通常不存在具有生发中心的反应性滤泡。经常存在EB病毒(EBV)感染的B细胞，也常存在并发的克隆性B细胞。

鼻型NK/T细胞淋巴瘤的特征是血管壁内血管侵袭性浸润，当肿瘤堵塞血管时，肿瘤和正常组织均可出现明显的缺血性坏死。非典型淋巴细胞通常为CD3（细胞质）、CD56、细胞毒性标志物（颗粒酶B、TIA1）和EBV阳性；TCR通常为生殖系（germline）。

肠病相关T细胞淋巴瘤含有小、中和大肿瘤细胞的可变混合物，邻近粘膜中上皮内T细胞含量较高，可显示绒毛萎缩。其有3种不同的变体：EATL 1型，为肠病相关的TCL，与乳糜泻密切相关，肿瘤细胞通常为CD4和CD8阴性，表达TCRαβ，但会发生γδ变体；肠病相关T细胞淋巴瘤Ⅱ型，现称为单形性嗜上皮性肠TCL，与麸质敏感性无关，肿瘤细胞多为CD8+ 和CD56+；第三种变体既胃肠道惰性T细胞淋巴增生性疾病，通常由CD8阳性T细胞组成，呈惰性病程。

成人T细胞白血病/淋巴瘤是由人类T细胞白血病病毒1型(HTLV1)引起的T细胞肿瘤，且所有患者均可发现HTLV1基因组。肿瘤细胞为CD2+、CD3+、CD5+、CD25+，通常为CD7-；TCR基因常表现为克隆性重排。

间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)占所有成熟T细胞淋巴瘤的10-11%，其特征是一系列组织病理学表现。免疫组化染色可见成片大的CD30+ 多形性细胞，常呈马蹄形，胞质丰富，内含多个细胞核，核仁明显。间变性大细胞淋巴瘤最重要的特征是存在或不存在间变性淋巴瘤激酶(ALK)蛋白，因其具有显著的预后和治疗意义。

临床特征和疾病表现1

在PTCL患者中，38%仅表现为淋巴结病变，13%仅表现为结外病变，49%可同时表现为淋巴结和结外病变，结外最常累及皮肤和胃肠道；骨髓受累高达20%，因此建议在诊断时进行骨髓活检。诊断时的中位年龄约为63-65岁，大多数患者表现为晚期。1/3的患者就诊时会有B症状。患者常见嗜酸性粒细胞增多和瘙痒，也可出现噬血细胞综合征。

预后和分期2

在过去的二十年中已经有许多研究致力于确定和验证可用于预测PTCL患者异质性预后的临床和生物学因素。其中几项研究证实，ECOG PS评分较差、结外受累、晚期疾病、大包块、Ki67和高乳酸脱氢酶与OS较短相关。国际预后指数(IPI)在PTCL中也得到正式验证，但由于缺乏明确定义的风险组，因此需要寻找PTCL特异性预后指数。

Fondazione Italiana Linfomi确定了PTCL‐NOS的第一个预后指数(PIT)，将患者分为4个不同组，PIT显示与OS独立相关。随后Ki67替代骨髓受累，PIT更新为改良的PIT（mPIT）。最近，通过收集使用T细胞项目中登记的前瞻性数据，学者确定了一种新模型，即T细胞评分（T‐cell score）。

最近学者确定并验证了特定PTCL亚型的新型预后指标，包括肠病相关T细胞淋巴瘤(EATCL)和鼻型结外NKTCL。正如如表1所示，基于简单的实验室和临床特征，所有可用的预后指标具有相同的分类评分结构。尽管所有这些指标均已得到正式验证，但PTCL预后的准确性仍不理想。

因此仍有必要进行更多预后研究，并考虑新型生物标志物和新型预后特征。在最新进展中，通过18F氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG‐PET)更好地定义缓解，可能在PTCL的治疗和决策中发挥重要作用，PTCL属于FDG高摄取疾病，几项研究已证实代谢性肿瘤体积以及中期和治疗结束FDG‐PET在预测结局中的作用。当然，尽管前景良好，但关于代谢应答在PTCL中作用的数据非常初步，因此需要更大规模的研究证实。

其他预后因素方面，24个月时达到无事件生存（EFS）的PTCL患者后续OS更佳8。PTCL诊断时的嗜中性粒细胞/淋巴细胞比值也影响患者生存，比值较高患者的OS有变差的趋势9。

一线治疗3

常规化疗

常规化疗主要是CHOP/CHOP样方案：对于初诊PTCL，回顾性研究发现，与CHOP方案相比CHOPE（CHOP+依托泊苷）方案5年的PFS（59.0% vs. 32.9%，P=0.001）和5 年的OS（65.6% vs. 47.6%，P=0.008）更优。国内也有研究数认为CHOPE 方案有更好的CR率（P=0.021）和OS（P=0.046）。对于初诊PTCL，CHOPE方案优于CHOP方案。

常规化疗的其他方案其他主要是含吉西他滨方案。Cai等报道的一项Ⅱ期多中心研究，初诊PTCL中对比CEOP/IVE/GDP（环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+泼尼松/异环磷酰胺+表阿霉素+依托泊苷/吉西他滨+顺铂+地塞米松）交替方案与CEOP方案，两组CR率相似（37.3% vs. 31.4%，P=0.532），且mPFS（15.4个月vs. 9.2个月，P=0.122）和OS（24.3个月vs. 21.9个月，P=0.178）无显著性差异。Sun等对比了GDPT（GDP+沙利度胺）与CHOP方案，GDPT组的ORR和CR 更优（66.3% vs. 50.0%，P=0.042；42.9% vs. 27.6%，P=0.049），4年PFS和OS也更优（63.6% vs. 53.0%，P=0.035；66.8%vs. 53.6%，P=0.039）。可见GDPT可作为新的一线治疗方案。

新药方案

维布妥昔单抗（BV）：ECHELON-2研究对比了BV+CHP（环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）和CHOP方案对初诊CD30+PTCL的有效性和安全性，入组452例患者，结果显示BV+CHP方案组CR率更高（68% vs. 56%，P=0.007），PFS更长（48.2个月vs. 20.8个月，P=0.011），中位OS（median OS，mOS）均未达到，同时死亡风险降低34%，两组不良事件类似。另一项Ⅱ期研究评估了依托泊苷加入BV+CHP（CHEP-BV），20例初治CD30+ PTCL患者完成了3个周期治疗，ORR为95%，CR为90%，常见不良反应为疲劳（75%）、恶心（71%）、贫血（46%）、周围神经病（均1级，39%）、血小板减少（36%）和粒细胞减少（32%）。上述研究结果显示联合BV可提高CD30+PTCL的CR及PFS。

CD52单抗- alemtuzumab：ACT-1研究在年轻初诊PTCL患者中对比了CHOP方案是否联合alemtuzumab后行ASCT治疗的疗效，结果显示两组的CR和ORR分别为52% vs.42%和72% vs. 66%。3年PFS和OS分别为37% vs. 26%和52% vs. 50%（P=0.448）。联合用药组4级白细胞减少发生率高（73% vs. 35%，P=0.001），病毒感染率高（42% vs.17%，P<0.05）。可见在初诊PTCL加入alemtuzumab是可行的，但未见生存获益。DSHNHL2006-1B/ACT-2研究在116例61～80岁PTCL患者中探索了alemtuzumab联合CHOP（A-CHOP）对比CHOP方案的疗效，结果显示ORR和CR有所提高（72% vs. 66%，60% vs. 43%），≥3级感染发生率为40% vs. 21%，3年PFS和OS分别为29% vs. 28%（P=0.048）和56% vs. 37%（P=0.079）。可见在老年PTCL患者中，CHOP方案中加入alemtuzumab可提高缓解率。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi） ：CHOP 方案联合西达本胺的一项Ib/Ⅱ期研究中，28例初诊PTCL患者中13例CR，10例PR，1年PFS 和OS 分别为54.3%和100.0%，mPFS 为14个月，mOS未达到。Zhang 等探索了西达本胺联合CHOEP方案在初治PTCL的疗效，Ⅱ期中的ORR和CR分别为73.2%和47.8%，1年的PFS和OS分别为53.6%和76.3%。上述研究表明，联合西达本胺的方案在初诊PTCL中有效。Khan等报道了PTCL在ASCT后行罗米地辛维持治疗的Ⅱ期研究，研究表明耐受性良好，无明显3～4级不良反应，但PFS无明显差异。因此对于一线行维持治疗尚需进一步探索。

DNA甲基化转移酶抑制剂：PTCL基因突变会导致DNA甲基化水平改变，氮杂胞苷为胞嘧啶核苷类似物，表观遗传学抗肿瘤药物，一项回顾性研究描述12例AITL用氮杂胞苷治疗后的反应，11例复发难治性患者，1例初诊患者治疗后均获得CR进行中的一项Ⅱ期多中心临床研究（NCT03542266），目的是评估口服阿扎胞苷（CC486）联合CHOP的疗效。

抗叶酸类药物：普拉曲沙联合CHOP的Ⅰ期研究中，27例初诊PTCL，ORR和CR分别为89%和67%，唯一的≥3级不良反应为中性粒细胞减少。一项Ⅱ期研究评估CEOP方案与CEOP联合普拉曲沙方案交替治疗初诊PTCL的疗效，2年的PFS和OS分别为39%和60%。与历史数据相比，交替方案未明显改善患者的生存期。因此联合普拉曲沙的最佳治疗方案值得探索。

免疫调节剂：一项研究（NCT02561273）中30例患者完成了6个周期来那度胺治疗，CR和ORR分别为63%和48%，预估1年的PFS和OS分别为68%和89%，终止率为15%，3～4级不良反应为：粒缺伴发热38%、贫血43%、血小板减少43%、皮疹3%和腹泻8%。另一项研究（NCT01553786）为联合方案用于≥59岁的AITL，2年的PFS和OS分别为42.3%和60.1%。61.5%患者有不良反应，其中70%为4级粒细胞缺乏。28%患者因治疗毒性或疾病进展停药。来那度胺在初诊患者中的应用尚需进一步探索。

免疫检查点抑制剂：有报道PD-1单抗帕博利珠单抗在7例复发结外NK/T细胞淋巴瘤中反应率100%，维持了6个月中位缓解。斯坦福大学的一项Ⅱ期研究，在R/R皮肤PTCL中帕博利珠单抗的反应率38%。但也有不佳的研究结果：纳武利尤单抗治疗3例ATLL，过程中疾病进展伴病毒载量的增加，可能与PD-1单抗抑制了PD-1的抗肿瘤作用相关。因此，在PTCL尤其是ATLL中应用PD-1/PD-L1单抗需谨慎。

CAR-T：其在2 例R/R ALCL 治疗中有效。PTCL中可看到表达趋化因子受体CCR4，一项研究中将靶向CCR4的CAR-T细胞用于治疗R/R CCR4阳性的PTCL，ORR 为41.7%。近期研究发现靶向CD4的CAR-T细胞在难治性皮肤Sezary综合征疗效显著。

新药联合方案

单一新药疗效有限，可考虑联合治疗，一项多中心Ⅱ期研究（NCT02232516）正在进行，评估来那度胺联合罗米地辛在初诊PTCL中的疗效和安全性，治疗计划为1年。HDACi与表观遗传学药物具有协同作用，一项研究中将罗米地辛与5-氮杂胞苷联合，发现在T 细胞淋巴瘤中ORR 为73%，CR率为55%。联合用药提高了疗效，主要在R/R患者中应用，未来也可在一线治疗中开展研究。

ASCT

Roerden等回顾性分析58例21～71岁的PTCL患者，将ASCT作为一线和复发治疗方案。ASCT后5年OS和PFS分别为53%和44%。年龄≥60岁患者也可获益，5年OS为49%。COMPLETE为前瞻性多中心研究，观察首次CR（CR1）患者能否在ASCT 中获益，36 例CR1 患者行ASCT 治疗（共119 例CR1 患者），移植2年后OS无明显差异（87.8% vs. 70.2%），mPFS分别为57.6个月和47.5个月。若排除基线特征差异（移植组有高比例的高IPI评分、骨髓受累、晚期患者），两组生存差异可能较大。国内单中心统计了2001年至2016年79例PTCL患者行ASCT后的生存情况，一线行ASCT治疗49例，2 年OS 和PFS 分别为89.9%和83.8%，亚组分析示AITL和NK/T细胞淋巴瘤患者获益更大。2019美国血液学会年会（ASH）对ECHELON-2研究进行了后续报道，PTCL患者行A+CHP方案诱导化疗后，114例CR患者中38例行ASCT治疗，mPFS未达到，未行ASCT 治疗的患者中AKL-ALCL 和非ALCL的mPFS分别为55.7个月和33.2个月。是否行ASCT治疗，3年的PFS为76.1%和53.3%，提示行ASCT治疗可改善患者的PFS。

复发/难治的新药治疗4

单药

维布妥昔单抗：一项II期研究共纳入58例R/R系统性ALCL(sALCL)患者，结果ORR达86%，CR率达66%，CR患者的5年PFS和OS率分别为57%和79%。一项国际多中心III期研究中，BV治疗CD30+皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）疗效也显著，128例R/R患者随机分配到BV治疗组和甲氨蝶呤或贝沙罗汀治疗组，两组达到至少4个月ORR的患者比例分别为56.3%和12.5%（P<0.001）。

莫加单抗（mogamulizumab）：它是一种人源化靶向CC趋化因子受体4（CCR4）的单克隆抗体，在日本的一项II期研究中，莫加单抗治疗复发的26例侵袭性ATL患者，ORR达50%，其中8例（30.8%）达到CR，中位PFS和OS分别为5.2和13.7个月。另一项II期研究纳入38例复发的CCR4+ PTCL和CTCL患者， ORR为35%，CR为14%，中位随访14.2个月，中位PFS为3个月，中位OS未达到。一项国际III期研究中，370例蕈样霉菌病（MF）和Sezary综合征，随机接受莫加单抗单药和HDAC抑制剂voriniostat单药治疗，结果前者的中位PFS更长（7.1 VS 3.1个月）。

达雷妥尤单抗：在一项国际多中心II期研究中，其单药治疗R/R ENKTL的32例患者中，ORR为25%，中位PFS为53天，中位OS为130天。

表观遗传学药物：罗米地辛的一项国际多中心研究中，144例R/R PTCL患者的ORR为25%，CR/Cru率为15%，中位DOR为28个月，最长达48个月，中位PFS为29个月。一项II其研究中，贝利司他治疗129例RR PTCL的ORR为25.8%，其中CR为10.8%，中位DOR为13.6个月，中位PFS和OS分别为1.6和7.9个月，其中AITL患者的ORR达46%，CR率18%，中位DOR为13.6个月，中位PFS为4.2个月，缓解更为持久。西达本胺是国产的新型口服特异性HDAC抑制剂，我国一项II期研究中，83例R/R PTCL患者的ORR为28%，CR为14%，中位PFS和OS分别为2.1和3.4个月，其中AITL患者的ORR达50%，CR/Cru率为40%，反应更为持久。5-氮杂胞苷单药治疗12例R/R AITL的ORR为75%，CR 50%，中位PFS和OS分别为15和21个月。

PI3K抑制剂： PI3Kδ/γ抑制剂duvelisib在一项I期研究中，治疗16例R/R PTCL和19例R/R CTCL的ORR分别为50%和31.6%。Tenalisib是一种新型特异性PI3Kδ/γ抑制剂，在I/Ib研究中治疗58例R/R PTCL和CTCL患者的ORR分别为47%和45%，中位DOR则是6.53和3.8个月。

JAK1/2抑制剂： Ruxolitinib在一项II期研究中共入组53例R/R PTCL或CTCL患者，JAK/STAT基因突变组、磷酸化STAT3蛋白高表达组和两者全无组治疗后的ORR分别为28%、31%和12%。应答这肿瘤细胞内pS6表达较低，表明PI3K/Mtor通路持续活化与Ruxolitinib耐药有关。

SYK/JAK双重抑制剂：Cerdulatinib的一项II期研究中，62例R/R PTCL患者接受Cerdulatinib治疗的ORR为35%，其中AITL患者疗效最好，ORR为55%，CR为41%。37例R/R CTCL患者的ORR为35%，部分患者DOR超过1年，中位DOR仍在观察中。

法尼基转移酶抑制剂：tipifarnib的一项II期研究的起始阶段，11例R/R AITL患者的ORR为45%，后续纳入的12例CXCL12+PTCL患者中ORR为42%,16例携带KIR3DL2基因突变的AITL患者中ORR为75%，CR为50%，可见KIR3DL2基因突变的高等位基因频率可预测CR率。

免疫检查点抑制剂：帕博利珠单抗治疗7例R/R NK/TCL的ORR达100%，5例CR且中位随访6个月无进展。我国研究者重复本研究但ORR仅有57%，2例CR，并证明PD-1表达水平和治疗反应相关。另一PD-1单抗纳武利尤单抗治疗3例左旋门冬酰胺酶治疗失败的NK/TCL患者，100%达ORR，其中1例获得CR病持续了9个治疗周期。尽管两药在NK/TCL中疗效良好，但在其他PTCL亚型疗效并不理想。抗PD-L1单抗CS1001的II期研究中，29例R/R ENKTL的ORR为40.9%，CR为31.8%，中位随访5.55个月，中位DOR未达到，CR患者仍处于缓解状态。

抗叶酸药物：普拉曲沙在我国治疗的71例R/R PTCL中，ORR达52%，中位DOR为8.7个月，中位PFS和OS分别为4.8和18个月。

嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂：forodesine在日本的I/II期研究中治疗48例复发性PTCL的ORR为24%，CR为10%，中位DOR为10.4个月，中位PFS和OS分别为1.9和15.6个月。5例患者发生继发性B细胞淋巴瘤，但因先前均接受过免疫抑制治疗，无法排除forodesine前已经继发淋巴瘤。

CAR-T细胞疗法：一项I期研究评估了CD5 CAR-T的安全性和抗肿瘤活性，5例PTCL/CTCL患者中有2例CR，包括1例AITL和1例PTCL-NOS。

新药联合治疗

BV联合来那度胺：来那度胺单药治疗R/R PTCL的ORR仅有22%，CR为11.1%，疗效一般，但联合BV后可提高反应率。一项II期研究联合BV和来那度胺治疗5例R/R PTCL既12例R/R CTCL，ORR为33%，CR为14%，中位DOR为3.2个月。且该研究不考虑CD30染色结果，CD30染色值中位7.5%。

罗米地辛联合普拉曲沙：是一项I期研究中，29例R/R淋巴瘤患者接受联合方案，其中14例PTCL的ORR为71%，CR为29%，中位PFS和OS分别为4.4和12.4个月。相比单药的ORR和CR率均明显提高，但中位PFS和OS未延长。

罗米地辛联合5-氮杂胞苷：一项I期研究中联合方案治疗31例晚期淋巴瘤，其中PTCL的ORR为73%，CR为55%，随访的15.3个月内未观察到中位PFS，而非T细胞淋巴瘤组ORR和CR仅为10%和5%。HDAC抑制剂单药治疗R/R PTCL的ORR仅有25-30%，CR仅有10-15%，联合去甲基化药物可显著提高反应率。

Duvelisib联合罗米地辛：I期研究将R/R PTCL和CTCL患者纳入平行的Duvelisib联合罗米地辛或硼替佐米组，前者在PTCL的ORR和CR分别为55%和27%，在CTCL的ORR为46%，无CR，反应率均高于Duvelisib联合硼替佐米。

治疗PTCL的最新报道

一线

含西达本胺联合方案：石远凯教授牵头的西达本胺联合CHOP的Ib期研究5共纳入30例患者，其中15例在剂量递增阶段，15例在剂量扩展阶段，28例可评估患者的ORR为89.3% (25/28)，中位PFS为14个月，推荐的II期研究西达本胺剂量为30mg。另一项研究由蔡清清教授牵头6，在104例一线PTCL患者中对比了化疗和西达本胺联合化疗，结果ORR分别为72.6%和77.4% (p=0.608)，CR为47.9%和54.8% (p=0.520)；中位DOR分别为10.0和14.0个月(p=0.135)；中位PFS分别为8.5和12.4个月(p=0.047)，中位OS分别为16.5和17.1个月(p=0.212)；亚组分析发现化疗联合西达本胺在IPI高评分亚组PFS获益更高，而低IPI评分患者加入西达本胺无影响，结论是传统化疗联合西达本胺可延长新诊断PTCL患者的PFS，尤其是IPI高评分患者。周道斌教授牵头的一项Ib/II期研究7给予西达本胺联合CHOEP治疗，20mg西达本胺为最大耐受剂量，II期部分入组113例患者，Chi-CHOEP中位治疗5周期，ORR为60.2%，其中CR为40.7%，ALK-ALCL的ORR最高，其次是AITL和PTCL-NOS，而EATL最差(76.5% vs. 65.9% vs. 54.2% vs. 28.6%)；中位随访36个月，中位PFS为10.7个月，1年、2年、3年PFS率分别为49.9%、38.0%和 32.8%；中位OS未达到，1年、2年、3年OS率分别为70.3%、59.2%和52.4%。

BV联合CHP对比CHOP的ECHELON-2研究105年更新结果显示，BV+CHP较CHOP可带来持续的PFS和OS获益。

复发/难治

维布妥昔单抗12：一项FIL II期研究中，21例复发/难治性CD30+ PTCL（CD30表达>10%）患者给予维布妥昔单抗单药治疗，中位治疗5周期。ORR为28.6%，3例CR (14.3%, 2例PTCL‐NOS，1例AITL)，3例PR, 6例SD 和9例PD。3周期后获得最佳缓解，中位DOR为3.9个月；中位PFS 4.4个月，中位OS在13.8个月未达到。研究未观察到缓解和CD30表达存在关联。

西达本胺：蔡清清教授牵头了一项研究13在二线的R/R PTCL患者中探索含西达本胺方案，96例患者中42例接受化疗、37例接受化疗联合西达本胺、17例接受靶向治疗（PD-1、来那度胺和沙利度胺），结果ORR分别为54.8 %, 64.9 %和64.7 % (p= 0.607),CR率分别为 16.7 %, 18.9 % 和35.3 % (p= 0.303)。其中AITL的ORR高于PTCL-NOS(70.6 % vs 61.1 %)。中位DOR分别为3.8、4.7和3.0个月，中位PFS为3.5、4.5和1.8个月，中位OS为15、12和9个月。西达本胺+化疗组的PFS显著优于靶向治疗组(p = 0.013)，且PFS有优于化疗组的趋势（p = 0.079），但3个治疗组之间未观察到OS差异（p = 0.869）。朱军教授牵头的一项真实世界研究14共纳入了188个中心的548例含西达本胺方案治疗的R/R PTCL患者，其中261例西达本胺单药治疗的ORR为58.6%，CR为21.1%；287例含西达本胺联合治疗的患者ORR为73.2%，CR为25.4%；中位OS则分别为433和463天；研究证实含西达本胺方案较历史对照有显著的生存优势。

其他探索：

塞利尼索：塞利尼索联合地塞米松、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷治疗R/R PTCL和NKTCL的I期研究15，患者中含AITL 5例、TCL-NOS  2例，selinexor-DICE中位治疗3周期，10例可评估患者均缓解，其中9例CR 1例PR。中位OS未达到，1年OS率为66.7%。

维奈托克：维奈托克单药治疗BCL2阳性 R/R PTCL活性较差，一项II期研究16纳入了17例患者，仅有1例CR和2例SD，其他均PD；中位PFS和OS分别为3.8和9个月；维奈托克单药治疗仅在少数生物学特征尚未确定的患者中显示出活性。

卡非佐米：一项I期研究探索了卡非佐米单药治疗R/R PTCL的初步疗效和安全性，共入组15例患者，结果一例CR、一例PR17。

来那度胺：来那度胺在PTCL的价值可参考World J Clin Oncol的一篇文章18。详见下图

参考文献

1. William B Pearse, Barbara Pro. Diagnosis, Risk Stratification, and Treatment of Peripheral T-Cell Lymphomas: Past and Present.Cancer J . May/Jun 2020;26(3):253-259. doi: 10.1097/PPO.0000000000000452

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14. Weiping Liu,et al.A Multi-Center, Real-World Study of Chidamide for Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphomas in China.Front Oncol . 2021 Nov 4;11:750323. doi: 10.3389/fonc.2021.750323.

15. Tiffany Tang,et al.Phase I study of selinexor in combination with dexamethasone, ifosfamide, carboplatin, etoposide chemotherapy in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell or natural-killer/T-cell lymphoma.Haematologica . 2021 Dec 1;106(12):3170-3175.

16. Laura Ballotta ,et al.Venetoclax Shows Low Therapeutic Activity in BCL2- Positive Relapsed/Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: A Phase 2 Study of the Fondazione Italiana Linfomi.Front Oncol . 2021 Dec 6;11:789891. doi: 10.3389/fonc.2021.789891

17. Mridula Krishnan,et al.Phase 1 trial of carfilzomib in relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma.Ann Hematol . 2022 Feb;101(2):335-340. doi: 10.1007/s00277-021-04692-9.

18. Emanuele Cencini ,et al.Role of lenalidomide in the treatment of peripheral T-cell non-Hodgkin lymphomas.World J Clin Oncol . 2021 Oct 24;12(10):882-896. doi: 10.5306/wjco.v12.i10.882.